La actividad investigadora del grupo está centrada en el estudio de los mecanismos de evasión inmune del cáncer, a nivel molecular y celular, así como en el desarrollo de nuevas estrategias de inmunoingeniería para la inmunoterapia del cáncer.
El «escape» es la fase final del proceso de inmunoedición del cáncer, y diferentes eventos moleculares y celulares son responsables de la evasión de las células tumorales al control del sistema inmune del huésped. Los tumores están sometidos a procesos continuados de remodelación tanto a nivel genético, epigenético y metabólico que les permite adquirir resistencia e inducir la acumulación de factores y células inmunosupresoras para eludir el ataque del sistema inmune.
Actualmente se están desarrollando enfoques de inmunoingeniería para bloquear los diferentes eventos implicados en el escape del cáncer, con el objetivo de lograr la máxima eficacia terapéutica con mínima toxicidad.
Los proyectos de investigación en desarrollo incluyen ingeniería molecular y celular para la inmunoterapia del cáncer.
Ingeniería molecular
El desarrollo de tecnologías recombinantes ha revolucionado los procesos de selección y producción de anticuerpos monoclonales, permitiendo el diseño de anticuerpos completamente humanos que son mejor tolerados y que han obtenido un considerable éxito clínico. Sin embargo, los anticuerpos basados en inmunoglobulinas IgG convencionales tienen algunas limitaciones, que incluyen el mecanismo de acción, una farmacocinética inadecuada y una accesibilidad tumoral limitada.
Una de las áreas de investigación más activas en nuestro grupo es el desarrollo de nuevos formatos de anticuerpos biespecíficos. Redirigir la actividad de las células T usando anticuerpos biespecíficos, que inducen el “crosslinking” de las células tumorales y las células T, independientemente de la especificidad del receptor especifico, es una estrategia de inmunoterapia antitumoral muy potente. El concepto central de esta aproximación es la unión simultánea del anticuerpo a un antígeno asociado a tumor (TAA), en la de superficie de la célula tumoral, y al complejo CD3 en la superficie de los linfocitos T. Este proceso activa las células T, dando como resultado la secreción de citoquinas y proteínas efectoras citotóxicas, que induce la destrucción de células cancerígenas.
Ingeniería celular
Los receptores de antígenos quiméricos (CAR) son receptores sintéticos que reconocen TAAs de superficie celular definidos, que no están asociados a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Por esta razón, las células T modificadas genéticamente que expresan un CAR específico para un TAA (células CAR-T) son aplicables a todos los pacientes, independientemente de su haplotipo MHC, y evitan el problema del escape del tumor mediante la regulación negativa del MHC. Las CAR son moléculas modulares que consisten en un dominio extracelular de unión al antígeno, un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular. La adición de un dominio de coestímulo (CD28 o 4-1BB) en los receptores CAR de segunda generación permite una activación y proliferación mas eficiente de las células T, la secreción de citoquinas y, lo más notable, la inducción de respuestas antitumorales en pacientes con cánceres hematológicos. Se han aprobado varias terapias con células CAR-T anti-CD19 para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda precursora de células B y linfomas de células B grandes recidivantes o refractarios. Los tumores sólidos presentan desafíos adicionales dado que el microambiente tumoral es altamente inmunosupresor y la mayoría de los TAA también se expresan en tejidos normales, lo que causa la aparición de fenómenos de toxicidad muy notables.
Algunas de las limitaciones indicadas anteriormente podrían resolverse mediante la secreción de anticuerpos biespecíficos que redireccionan células T in vivo en los pacientes. La secreción in vivo permitiría niveles efectivos y persistentes del anticuerpo y podría compensar la corta vida media sérica de este tipo de anticuerpos, y hacer que los anticuerpos sean mejor tolerados. Varios proyectos están actualmente en desarrollo en nuestro grupo para llevar este enfoque a la clínica.
