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Metabolismo Energético Traslacional

Descripción

La mitocondria desempeña un papel fundamental en el metabolismo, la ejecución de la muerte celular y en la señalización intracelular para la correcta fisiología de la célula. Por la relevancia de sus funciones, las alteraciones de la actividad mitocondrial están implicadas en la génesis y progresión del envejecimiento así como de un gran número de patologías que incluyen el cáncer y la neurodegeneración.

La ATP sintasa de la mitocondria es un componente esencial para la transducción de energía biológica y de la señalización, en la organización de las crestas y para la ejecución de la muerte. Hemos descrito que la expresión de la ATP sintasa está parcialmente reprimida en carcinomas humanos aportando una “huella bioenergética” de gran valor para evaluar la progresión de la enfermedad. Más recientemente, hemos descrito que su inhibidor, “ATPase Inhibitory Factor 1” (IF1), está muy sobre-expresado en carcinomas y demostrado que juega un papel relevante en la reprogramación metabólica de la célula tumoral y durante la diferenciación de células madre. Además, la inhibición de la ATP sintasa mediada por IF1 genera una señal de especies reactivas de oxígeno (ROS) que promueve la activación de programas nucleares encaminados a la supervivencia celular.

Hemos desarrollado ratones transgénicos que expresan de manera condicional IF1 humano en neuronas, hepatocitos, epitelio intestinal o corazón y demostrado in vivo el papel fundamental de IF1 en reprogramación metabólica y en la señalización de respuestas “mitohorméticas”, incluyendo los mecanismos por los que IF1 promueve un fenotipo pro-oncogénico en el hígado. Además, hemos generado el ATPIF1 lox/lox para el desarrollo del ratón IF1-KO en diferentes tejidos y demostrado que la unión de IF1 a la ATP sintasa, lo que promueve la inhibición de la enzima en hipoxia, ciclo celular y en cáncer, está regulada por la actividad de una proteína quinasa cAMP-dependiente. Es decir, IF1 es una proteína muy relevante que define el fenotipo celular.

Nuestro objetivo fundamental es profundizar en el conocimiento de la biología celular de IF1 y de su implicación en cáncer, función neuronal y en envejecimiento.