Investigadores de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO, liderada por el Dr Luis Álvarez Vallina, Investigador Responsable del grupo de Inmuno-oncología e Inmunoterapia del Instituto de investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), y el equipo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras de Barcelona, han creado una terapia celular para un tipo de leucemia que en la actualidad cuenta con muy pocas alternativas de tratamiento.

Investigadores del Laboratorio de Enfermedades Raras del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), han realizado un hallazgo fundamental para comprender los mecanismos que gobiernan la biosíntesis y la función de la cadena respiratoria mitocondrial, involucrada en la obtención de energía en forma de ATP a partir del proceso conocido como fosforilación oxidativa. Este trabajo, llevado a cabo por el equipo de la Dra. Cristina Ugalde en colaboración con la Dra. Erika Fernández Vizarra de la Universidad de Padua, Italia, demuestra por primera vez la bifurcación de la cadena respiratoria en dos organizaciones estructural y funcionalmente independientes que coexisten en células y tejidos humanos. La formación de cada tipo de cadena respiratoria depende de la prevalencia específica de tejido de las distintas isoformas de la proteína COX7A, que son componentes estructurales de la citocromo c oxidasa o complejo IV mitocondrial. Los autores han demostrado que tanto los niveles de las isoformas COX7A, como la doble organización de la cadena respiratoria, están regulados por el estado metabólico de las células a través de la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH).

La PDH constituye un importante punto de convergencia que regula la obtención del ATP mediante la reprogramación metabólica entre la glucolisis anaeróbica y el metabolismo oxidativo aeróbico. Por ello juega un papel fundamental en el desarrollo de patologías muy variadas, que van desde las enfermedades del metabolismo energético hasta el cáncer. Cuando la PDH está activa convierte el piruvato en acetil-coA, aumentando la entrada de acetil-coA al ciclo de Krebs y promoviendo el metabolismo oxidativo. El equipo de la Dra. Ugalde ha demostrado que estas condiciones inducen una cadena respiratoria de tipo oxidativo con mucha capacidad bioenergética, es decir, muy eficiente en la síntesis de ATP. Por el contrario, cuando la PDH está inactiva se potencia la tasa de captación de glucosa para obtener ATP de la glucolisis, incluso en presencia de oxígeno, lo que deriva en un aumento en la producción de lactato. Este fenómeno, conocido como efecto Warburg, es un sello característico de la reprogramación metabólica que ocurre por ejemplo en células cancerosas. Los autores de este estudio han demostrado que estas condiciones “apagan” la cadena respiratoria oxidativa. En su lugar, se promueve la formación de otra cadena respiratoria glucolítica, menos eficiente desde el punto de vista bioenergético, pero que permite una mejor adaptación de las células al entorno glucolítico.

Conceptualmente, este trabajo, publicado en la revista Cell Metabolism, cuestiona la idea popular de la cadena respiratoria como una sola unidad funcional. Asimismo, demuestra la relación existente entre las diferentes señales metabólicas que convergen en la PDH y la regulación estructural y funcional de la cadena respiratoria, en el que las isoformas COX7A juegan un papel central. Por último, este estudio ofrece un nuevo enfoque para explicar la contribución de la cadena respiratoria a la adaptación del metabolismo anaeróbico tanto en células tumorales como en otras condiciones patológicas. De esta manera, destaca la necesidad de aclarar la relevancia de cada tipo de cadena respiratoria en los distintos contextos fisiopatológicos, tanto desde un punto de vista bioquímico como desde una perspectiva biomédica.

Referencia Bibliográfica:

Two independent respiratory chains adapt OXPHOS performance to glycolytic switch. Erika Fernández-Vizarra, Sandra López-Calcerrada, Ana Sierra-Magro, Rafael Pérez-Pérez, Luke E Formosa, Daniella H Hock, María Illescas, Ana Peñas, Michele Brischigliaro, Shujing Ding, Ian M Fearnley, Charalampos Tzoulis, Robert D S Pitceathly, Joaquín Arenas, Miguel A Martín, David A Stroud, Massimo Zeviani , Michael T Ryan, Cristina Ugalde. Cell Metab. 2022 Nov 1;34(11):1792-1808.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.09.005.

El equipo de investigación del Dr. Ramón García-Escudero, perteneciente al grupo de Investigación de Oncología Genitourinaria Celular y Molecular del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre – i+12 (Unidad Mixta de Oncología Molecular CIEMAT- i+12) liderado por el Dr. Jesús Mª Paramio, ha publicado el primer modelo animal de carcinomas escamosos de cabeza y cuello en anemia de Fanconi, en la revista Oral Oncology.

Los pacientes con anemia de Fanconi (AF) tienen un riesgo extraordinariamente alto de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CECyC). Una característica distintiva de la AF es la incapacidad para reparar enlaces cruzados entre hebras del ADN. Una vía AF defectuosa conduce a la acumulación de aberraciones genómicas y la aparición de células precancerosas que eventualmente podrían convertirse en carcinomas invasivos. Sin embargo, la etiología de CECyC en AF no se comprende bien.

El CECyC en AF es difícil de tratar, ya que los pacientes no pueden tolerar las terapias actuales, incluidas la radiación ionizante y las quimioterapias basadas en platino. El cáncer es la principal causa de mortalidad temprana en adultos con AF. Por lo tanto, el descubrimiento de oportunidades de tratamiento eficientes y no genotóxicos para los pacientes con AF es de suma importancia y, por lo tanto, modelos animales adecuados que fenocopien la enfermedad.

Se han realizado enormes esfuerzos para generar y analizar si los modelos de ratón modificados genéticamente (MRGM) con mutaciones perjudiciales en los genes Fanconi podrían modelar las características de la enfermedad de los pacientes con AF. Sin embargo, hasta el momento no se han descrito modelos animales de AF-CECyC espontáneos.

Como las mutaciones de TP53 son las aberraciones somáticas más frecuentes en AF-CECyC, cruzamos animales Fanca^-/- con ratones K14cre;Trp53^F2-10/F2-10 que carecen de p53 en epitelios estratificados (como la mucosa oral). Hemos generado ratones mutantes dobles Fanca^-/-; K14cre;Trp53^F2-10/F2-10 que desarrollan CECyC espontáneamente, con una mediana de latencia de alrededor de 10 meses. Se detectaron tumores en labios, lengua y mucosa bucal. Los carcinomas son bien diferenciados y con frecuencia infiltrantes, y muestran una expresión desregulada de marcadores escamosos, como las queratinas K5 y K10.

En conclusión, el ratón transgénico Fanca^-/-;K14cre;Trp53^F2-10/F2-10 es un modelo animal de CECyC en AF, donde se podrá investigar los mecanismos moleculares de la enfermedad,  nuevos biomarcadores y nuevas terapias.

Gracias a las agencias financiadoras, participantes y colaboradores en varias instituciones que han hecho posible el trabajo: CIEMAT, imas12, CIBERONC, ISCIII, CIBERER, VHIO, Hospital Gregorio Marañon, IIBSantPau, UAB, CIMES, Universidad Santiago de Compostela

La investigación ha sido financiada principalmente por la Fundación Fanconi Anemia Española. Agradecemos a los pacientes, familiares y amigos por sus generosas donaciones. Sin investigación no hay esperanza.

Referencia Bibliográfica: «Development of a mouse model for spontaneous oral squamous cell carcinoma in Fanconi anemia». Oral Oncol. 2022 Sep 30;134:106184. Online ahead of print. Ricardo Errazquin, Angustias Page, Anna Suñol, Carmen Segrelles, Estela Carrasco, Jorge Peral, Alicia Garrido-Aranda, Sonia Del Marro, Jessica Ortiz, Corina Lorz, Jordi Minguillon, Jordi Surralles, Cristina Belendez, Martina Alvarez, Judith Balmaña, Ana Bravo, Angel Ramirez, Ramon Garcia-Escudero. PMID: 36191479. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2022.106184.

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Personal investigador de la Unidad de Innovación Biomédica del CIEMAT-Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) publica un nuevo sistema diagnóstico para la detección temprana del cáncer de vejiga, BlaDimiR, en la prestigiosa revista European Urology.

El pasado día 6 de septiembre, la Dra. Marta Dueñas y el Dr. Cristian Suárez, de la Unidad de Oncología Molecular que dirige el doctor Jesús Mª Paramio, publicaron los resultados de BlaDimiR, un nuevo sistema diagnóstico para la detección temprana del cáncer de vejiga, en la revista de urología más prestigiosa a nivel mundial, European Urology.

En este trabajo también han participado investigadores del i+12 pertenecientes a la Unidad de Uro-Oncología del Hospital 12 de Octubre, los doctores Felipe Villacampa; José Duarte; Federico de la Rosa; Daniel Castellano; Félix Guerrero-Ramos.

A día de hoy, el diagnóstico del cáncer de vejiga se basa en el empleo de técnicas muy poco sensibles o muy caras e invasivas. Esto afecta directamente a la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad y hace que su seguimiento médico sea una carga económica importante para los sistemas sanitarios a nivel mundial.

El sistema BlaDimiR (de las siglas Bladder Diagnostic miRNAs) surge como una alternativa sencilla, rápida, barata y no invasiva para solventar estos problemas. Este sistema se basa en una sencilla determinación de moléculas de ARN de pequeño tamaño en muestras de orina de pacientes y ha demostrado ser capaz de diagnosticar de forma certera el cáncer de vejiga en más de un 90 % de las muestras analizadas. Este resultado es mucho mejor que los mostrados por la cistoscopia (gold standard) y otros sistemas comerciales existentes.

Referencia Bibliográfica: “BlaDimiR: A Urine-based miRNA Score for Accurate Bladder Cancer Diagnosis and Follow-up”. European Urology. Available online 6 September 2022. CristianSuarez-Cabrera; Lidia Estudillo; Erik Ramón-Gila; Mónica Martínez-Fernández; Jorge Peral; Carolina Rubio; Iris Lodewijka; Álvaro Martín de Bernardo; RamónGarcía-Escudero; FelipeVillacampa; José Duarte; Federico de la Rosa; Daniel Castellano; Félix Guerrero-Ramos; Francisco X. Real; Núria Malats; Jesús M.Paramio; Marta Dueñas. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2022.08.011

Investigadores del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12) pertenecientes al Servicio de Dermatología (Eloy José Tarin Vicente, Pablo Luis Ortiz-Romero,  Sara Isabel Palencia-Pérez) y al Servicio de Microbiología (Mª Dolores Folgueira, Paula López-Roa, Mª de los Ángeles Meléndez, Irene Muñoz-Gallego) del Hospital Universitario 12 de Octubre, han participado en un estudio prospectivo observacional que demuestra que el contacto piel con piel es la causa más probable de transmisión del virus del mono en 181 pacientes de Madrid y Barcelona.

La investigación, publicada en la prestigiosa revista ‘The Lancet’, también señala que la infección puede presentarse mediante manifestaciones atípicas no descritas hasta el momento, por lo que insta a los profesionales sanitarios para que estén atentos ante esta circunstancia, especialmente importante en el diagnóstico de la patología.

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FUENTE: Noticias Hospital 12 de Octubre;

Referencia Bibliográfica: “Clinical presentation and virological assessment of confirmed human monkeypox virus cases in Spain: a prospective observational cohort study”. Lancet. 2022 Aug 8;S0140-6736(22)01436-2. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01436-2. Online ahead of print.

El Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) cuenta con dos proyectos de investigación entre los 21 seleccionados por la Fundación Mutua Madrileña para recibir una de las ayudas a la Investigación en Salud, en su XIX convocatoria. El objetivo de estas ayudas, que se entregaron el pasado 29 de junio de 2022 en un acto presidido por el consejero de Sanidad de la Comunidad de Madrid, Enrique Ruiz Escudero, es fomentar y desarrollar la investigación en el ámbito de la salud en toda España y están dotadas de dos millones de euros.

Los proyectos de investigación beneficiarios de estas ayudas han sido seleccionados por el comité científico de la fundación y se realizarán en las áreas de mejora en la donación de órganos para trasplante (3 estudios), traumatología y sus secuelas (3 estudios), enfermedades raras que se manifiestan en la infancia (6 estudios), oncología centrada en cáncer de pulmón (3 estudios) y Covid-19 (3 estudios). Adicionalmente, se financiarán otros 3 estudios liderados por especialistas del cuadro médico de Adeslas, compañía aseguradora líder en seguros de salud y perteneciente al Grupo Mutua Madrileña.

En el área de la oncología, que este año se ha centrado en el cáncer de pulmón, uno de los beneficiarios ha sido el proyecto liderado por el Dr. Fernando López-Ríos Moreno, miembro del grupo de investigación Oncología Torácica y Clínico Traslacional del i+12 – Desarrollo y Validación de Algoritmos Digitales Inteligentes para la Identificación de Dianas Terapéuticas en los Pacientes con Cáncer de Pulmón. Acrónimo: L-MAGIC = Lung-Machine Assisted Genomics in Cancer.

En el área de enfermedades raras que se manifiestan en la infancia, uno de los estudios financiados ha sido el liderado por el investigador Clínico Asociado del i+12, el Dr. Juan Francisco Quesada Espinosa – Evaluación de la Utilidad de la Secuenciación del Genoma Completo en Trio en Pacientes Sindrómicos sin Caracterización Genético-Molecular.

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FUENTE: Web Fundación Mutua Madrileña