Un estudio liderado por el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12) ha demostrado que el cáncer de próstata con mutaciones en los genes BRCA1 y/o BRCA2 -genes BRCA- tiene un pronóstico agresivo, independientemente de las metástasis que presente. Hasta este momento, el tratamiento que se administra al paciente, hormonas y/o quimioterapia, depende en gran medida del volumen de metástasis. Este trabajo demuestra también que la terapia estándar es insuficiente, por lo que son necesarias nuevas alternativas terapéuticas y que, dada la importancia de las alteraciones genéticas en el pronóstico, es necesario el cribado de estas alteraciones moleculares desde el momento del diagnóstico.

El estudio CAPTURE analizó una serie de genes, llamados de la reparación del ADN, entre ellos los genes BRCA, en 556 pacientes con enfermedad metastásica de inicio, tratados entre los años 2018 y 2023, en centros españoles, portugueses e italianos. Sus conclusiones demuestran que la presencia de alteraciones en los genes BRCA empeoró significativamente el pronóstico, independientemente del volumen de la enfermedad o del tratamiento. Estos hallazgos, señala también el estudio, subrayan la importancia de integrar la biología tumoral para una personalización del riesgo y para el diseño de las estrategias de abordaje inicial de cada paciente.

En esta conclusión incide David Olmos, oncólogo del Hospital 12 de Octubre, responsable del Grupo Genómica y Terapéutica en Cáncer de Próstata del Instituto de Investigación i+12 e investigador principal de este estudio que se publica ahora, para quien “la alteración genética es más importante que cualquier otro factor pronóstico, lo que pone de relieve la importancia de las pruebas genéticas para evaluar la biología tumoral subyacente, más allá de los factores de riesgo tradicionales basados en la carga tumoral”.

El estudio concluye, además, que estos hallazgos “resaltan la importancia de integrar el cribado temprano de este tipo de mutaciones en la práctica clínica, es decir –explica el doctor Olmos- que hay que hacer el análisis molecular desde el momento del diagnóstico, sin esperar a que los tumores se hagan resistentes al tratamiento”.

SOBRE EL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO

Durante la última década, el tratamiento de cáncer de próstata avanzado ha cambiado drásticamente. Si bien la reducción o bloqueo de la acción de las hormonas masculinas, como la testosterona -que pueden alimentar el crecimiento del cáncer-, sigue siendo el tratamiento fundamental, se ha demostrado que varias estrategias combinadas con nuevos fármacos hormonales y/o quimioterápicos mejoran los resultados.

Con múltiples opciones disponibles, la evaluación pronóstica es crucial para respaldar las decisiones de tratamiento, al margen de la carga tumoral y el momento de la enfermedad metastásica, que se utilizan en la práctica diaria actual. Sin embargo, las implicaciones pronósticas y terapéuticas de las frecuentes alteraciones en los genes aún no se han establecido por completo. CAPTURE viene a poner una pieza fundamental en este conocimiento.

Además, los resultados de este trabajo, que enfatizan la necesidad de una alternativa terapéutica para los pacientes de cáncer de próstata con alteraciones en los genes BRCA, soportan los resultados preliminares del estudio AMPLITUDE, un ensayo clínico internacional para evaluar la eficacia de un nuevo fármaco, niaparib, presentado también en el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO)  y en el que ha participado el Hospital 12 de Octubre.

UN FÁRMACO QUE REVIERTE LA AGRESIVIDAD DEL TUMOR

Niaparib es un inhibidor o bloqueador de la PARP. Esta enzima ayuda a reparar el daño del ADN en las células. Al inhibir la PARP, estos medicamentos pueden impedir que las células cancerosas reparen el daño en su ADN, lo que puede conducir a su muerte y la destrucción del tumor. El ensayo clínico AMPLITUDE demuestra que su combinación junto a la terapia hormonal con abiraterona anula la agresividad provocada por las alteraciones BRCA1 y BRCA2, de forma que revierte el mal pronóstico de estos tumores comparado con el tratamiento estándar.

La doctora Elena Castro, oncóloga del Hospital 12 de Octubre responsable del grupo de Investigación Traslacional en Cáncer Hereditario del Instituto de Investigación i+12 y colíder del estudio CAPTURE explica que para poder evaluar el beneficio obtenido con el uso de niaparib ha sido fundamental comprender previamente cómo la alteración BRCA puede influir en el pronóstico de pacientes con bajo y alto volumen de enfermedad tratados convencionalmente. “Conocer la existencia o no de estas alteraciones y la evolución del tumor es fundamental para ofrecerle al paciente la mejor terapia posible y revertir la agresividad del tumor. Nuestros datos sugieren que el valor pronóstico de estas alteraciones sería más importante en esta fase inicial de la enfermedad que en etapas posteriores, cuando los tumores habitualmente adquieren otras alteraciones. De este modo, es posible que también sea mayor el beneficio para los pacientes de usar niaparib en etapas iniciales que una vez que el tumor se hace resistente a la supresión hormonal.

En esta investigación participa IBIMA, entidad gestora del proyecto CAPTURE, y ha sido financiada por la farmacéutica JANSSEN y la Fundación CRIS contra el Cáncer.

Referencia Bibliógrafica: BRCA1/2 and homologous recombination repair alterations in high- and low-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer: prevalence and impact on outcomes.

FUENTE: Noticias H12O

El Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12) lidera la primera alternativa a un tratamiento que demuestra una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante tanto en la supervivencia libre de progresión como en la supervivencia global en primera línea de mantenimiento para adultos con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) en estadío avanzado. Se trata de un ensayo clínico en fase 3 cuyos resultados acaba de publicar la revista ‘The Lancet‘ coincidiendo con la presentación del estudio en una de las citas más importantes de la oncología, el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO) celebrado en Chicago, donde se presentan los últimos avances en investigación del cáncer.

Esta nueva combinación de tratamiento, un tipo de inmunoterapia (atezolizumab Tecentriq®) más el inhibidor lurbinectedina, desarrollado por la compañía española PharmaMar, no solo mejora la eficacia del tratamiento estándar, sino que también retrasa la progresión de la enfermedad y aumenta la supervivencia global de los pacientes con cáncer microcítico (de células pequeñas) de pulmón. Actualmente, lurbinectedina se administra en segunda línea de tratamiento, después de que los pacientes hayan recaído. Su aprobación en primera línea, representaría un paso significativo en el tratamiento de mantenimiento a los pacientes con esta grave enfermedad.

“Lurbinectedina aumenta la eficacia de la inmunoterapia porque es capaz de inducir un contexto inmune más respondedor, el tumor se hace más inmunogénico y responde mejor a la inmunoterapia” explica Luis Paz-Ares, jefe de Servicio de Oncología Clínica del Hospital 12 de Octubre, responsable del grupo Oncología Torácica y Clínico-Traslacional del Instituto de Investigación i+12 e investigador principal de este ensayo clínico. “La tolerancia a esta nueva estrategia terapéutica es adecuada –continúa- y en base a estos resultados consideramos que probablemente se adapte esta nueva combinación como nuevo estándar de tratamiento en este contexto clínico”.

El cáncer de pulmón de células pequeñas representa el 15 por ciento de los cánceres de pulmón y es particularmente relevante porque es el subtipo más agresivo de cáncer de pulmón, está ligado prácticamente en todos los casos al uso de tabaco y los tratamientos disponibles tienen limitación de eficacia.

Según el doctor Paz-Ares, en la mayor parte de los casos se diagnostica con metástasis y, por lo tanto, la base del tratamiento reside esencialmente en las terapias sistémicas, es decir, aquellas que, al ser distribuidas por la sangre afectan a todas las partes del cuerpo donde hay enfermedad. “Desafortunadamente, a pesar de los avances en el conocimiento biológico del cáncer microcítico, hemos mejorado muy poco el tratamiento y sus resultados. De hecho, a día de hoy, la supervivencia esperada, a pesar de haber introducido recientemente la inmunoterapia, es relativamente baja, menos de un 10 por ciento a largo plazo. Esta nueva combinación de tratamiento de mantenimiento, es la primera que impacta en la supervivencia”.

Se abre la puerta, además, a la utilización de esta combinación terapéutica en estadios de la enfermedad aún más precoces, no solo como tratamiento de mantenimiento sino también como tratamiento inicial.

UN ENSAYO CON 660 PACIENTES DE 13 PAÍSES

Se incluyeron 660 pacientes en 91 centros de 13 países (7 centros españoles) en el estudio clínico IMforte. Los pacientes tenían diagnóstico con cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico sin tratamiento previo, sin antecedentes de metástasis cerebrales y con buen estado funcional. Todos recibieron terapia estándar de inducción. Si presentaban respuesta tumoral o estabilización seguían en el ensayo con la terapia de mantenimiento con lurbinectedina y atezolizumab (rama experimental) o atezolizumab solo (rama estándar).

Tras una mediana de seguimiento de 15 meses, la supervivencia sin crecimiento del tumor fue de 5,4 meses en comparación con los 2,1 meses en los que recibieron atezolizumab solo. Los pacientes que recibieron lurbinectedina y atezolizumab como terapia de mantenimiento tuvieron un riesgo 46 por ciento menor de que su cáncer creciera o cambiara que aquellos que recibieron atezolizumab solo.

La supervivencia global para los pacientes que recibieron lurbinectedina y atezolizumab fue de 13,2 meses. En comparación, la mediana de supervivencia global para quienes recibieron atezolizumab solo fue de 10,6 meses. Los pacientes que recibieron lurbinectedina y atezolizumab como terapia de mantenimiento tuvieron un riesgo de muerte un 27 por ciento menor que aquellos que recibieron atezolizumab solo.

Los pacientes tratados con lurbinectedina y atezolizumab experimentaron más efectos secundarios, que aquellos únicamente tratados con atezolizumab, aunque el perfil de seguridad fue predecible, manejable y no se apreciaron efectos inesperados. Este ensayo ha sido liderado y financiado por la farmacéutica Roche, en colaboración con Jazz Pharmaceuticals.

Referencia bibliográfica: Efficacy and safety of first-line maintenance therapy with lurbinectedin plus atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer (IMforte): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial.

FUENTE: Noticias del 12

El Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12) es uno de los centros que ha liderado el desarrollo clínico del primer fármaco oral eficaz frente al cáncer de pulmón no microcítico (de células no pequeñas o células grandes) con mutación en el gen HER2, que afecta especialmente a no fumadores y a mujeres. Los resultados de este ensayo clínico internacional, publicados en una de las revistas científicas de más prestigio, ‘The New England Journal‘, demuestran que por primera vez se produce una reducción tumoral importante y duradera con un perfil de efectos secundarios favorable.

Este tratamiento está diseñado para atacar específicamente HER2, que se encuentra mutado en un 2% de los canceres de pulmón y que afecta, sobre todo, a personas que no han fumado, en un porcentaje de entre 60 y 70% y a mujeres (70%). Jon Zugazagoitia, oncólogo médico del Hospital 12 de Octubre, responsable del Grupo de investigación Microambiente Tumoral e Inmunoterapia del Instituto de Investigación i+12 y autor senior de este ensayo, explica que “se trata de un tumor con un curso de la enfermedad agresivo, un pronóstico desfavorable en comparación con otros cánceres de pulmón de células no pequeñas y bastante tendencia a hacer metástasis cerebrales. Conocíamos desde hacía tiempo que el oncogén HER2 podía encontrarse mutado en algunos pacientes con cáncer no microcítico de pulmón, y esta alteración molecular era importante en la progresión y el curso clínico de estos tumores, pero no disponíamos de terapias orales para poder bloquear su actividad de manera selectiva en esta enfermedad”.

EL ENSAYO CLÍNICO

El ensayo Beamion LUNG-1 ha evaluado Zongertinib en un ensayo de fase 1 en 126 pacientes con cáncer de células no pequeñas avanzado o metastásico con mutación en HER2 distribuidos en diversos grupos según el tipo de mutación y tratamientos previos, y ha mostrado resultados prometedores. El grupo que ha obtenido mejores resultados ha sido el de 75 pacientes tratados previamente con quimioterapia o inmunoterapia, donde más del 70% de los mismos ha tenido una reducción significativa del tumor, con una mediana de duración de respuesta de alrededor de 14 meses, y una mediana de supervivencia libre de progresión del tumor en torno a los 12 meses.

El doctor Zugazagoitia explica que “es el primer fármaco de administración oral que ha demostrado controlar la enfermedad de manera significativa en tumores pulmonares con mutación activadora en HER2, es decir, que ha conseguido producir respuestas tumorales profundas y duraderas en el tiempo para los pacientes con esta enfermedad. Había datos preclínicos que lo sugerían, pero el ensayo lo ha confirmado. Y todo esto con un perfil de efectos secundarios muy favorables. La mayor parte de los pacientes toleran el tratamiento sin necesidad de reducir las dosis y los efectos adversos graves de grado 3 ó 4 son anecdóticos. No se ha reportado además ningún caso de inflamación pulmonar hasta la fecha”.

El siguiente paso será un ensayo en fase III para demostrar que este tratamiento es más beneficioso que la quimio-inmunoterapia como primer tratamiento. Si se confirman los resultados, Zongertinib podría convertirse en el tratamiento estándar para estos pacientes que hasta ahora apenas tenían alternativas terapéuticas dirigidas.

Para Jon Zugazagoitia “este ensayo fase 1 ha demostrado que Zongertinib ofrece un balance óptimo de eficacia con poca toxicidad en pacientes con cáncer de pulmón no micrótico HER2 mutado, lo que es una buenísima noticia. Los resultados que esperamos del ensayo fase III pueden incluso ser más beneficiosos puesto que el fármaco en este caso se administrará al inicio de la enfermedad, en pacientes no tratados”. “Creo –concluye- que, esta línea de fármacos dirigidos abre la puerta a que podamos tratar esta enfermedad de manera efectiva, y aunque no podamos curarla en estadios avanzados (al menos de momento), sí podamos cronificarla, permitiendo que los pacientes puedan convivir con la enfermedad y seguir su vida”.

Referencia bibliográfica: Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer

Equipo liderado por John V. Heymach, del Centro Oncológico M.D. Anderson. Autor senior. Jon Zugazagoitia, oncólogo médico del Hospital 12 de Octubre, responsable del Grupo Microambiente tumoral e inmunoterapia del Instituto de Investigación i+12.

FUENTE: Noticias del 12

Una investigación liderada por el Instituto de Investigación del Hospital público 12 de Octubre (i+12), en colaboración con el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, ha descubierto el motivo por el cual se incrementa el riesgo de padecer neoplasias mieloproliferativas crónicas, un grupo de enfermedades que afectan al funcionamiento de la médula ósea. Se trata del incremento de una proteína que debilita las respuestas inmunitarias del cuerpo. Se llama PD-L1 y su aumento dispara el desarrollo de la enfermedad, una vez adquirida la mutación genética que provoca estas patologías. El hallazgo abre la puerta a la aplicación de fármacos anti PD-L1, ya usados en otros tumores, que podrían frenar la progresión de estas enfermedades a otras potencialmente mortales como la leucemia o la mielofibrosis.

Aunque hace más de una década ya se describió que la variante genética haplotipo 46/1 de JAK2 explica casi el 30 por ciento del riesgo de la población a padecer neoplasias mieloproliferativas crónicas, hasta este momento nadie había logrado explicar el por qué. Gonzalo Carreño, hematólogo, investigador del grupo de investigación Hematología Traslacional del Instituto i+12, investigador principal y autor del trabajo The JAK2 46/1 haplotype influences PD-L1 expression, publicado en la revista Blood, explica el hallazgo: “Realizamos estudios de interacción del ADN y vimos que una variante genética, el haplotipo 46/1 de JAK2 interaccionaba con la proteína PD-L1, y vimos que la población que tiene ese gen tenía incrementada la PD-L1. Esta proteína actúa como un freno a las respuestas inmunitarias del cuerpo. Esto hace que, si has adquirido las mutaciones características de la neoplasia mieloproliferativa, la enfermedad progrese más rápidamente o con mayor frecuencia”.

Se da la circunstancia de que, aunque las neoplasias mieloproliferativas son un grupo de enfermedades raras, con una incidencia poblacional de 2 casos por cada 100.000 habitantes, el haplotipo 46/1 de JAK2 lo tiene cerca del 50 por ciento de la población. El detonante del desarrollo de la enfermedad sería la interacción con PD-L1.

El doctor Carreño explica que existen ya fármacos anti PD-L1 que se usan para enfermedades como el cáncer de pulmón o linfomas. “Estos fármacos son eficaces y se toleran muy bien. Cuando el paciente adquiere la mutación de la enfermedad, al principio tiene poca carga tumoral, menos síntomas y puede tardar años en progresar a fases terminales, como leucemia aguda o mielofibrosis, que son las que disminuyen la supervivencia y calidad de vida. Esta investigación abre la puerta al uso de estos fármacos en estas patologías. Administrados en estadios precoces, frenaríamos la progresión, mejoraríamos el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes, disminuiríamos los síntomas y las complicaciones de la enfermedad”.

Por su parte, el doctor Miguel Manzanares, investigador del CBM y uno de los autores del estudio, destaca: “Este trabajo es un ejemplo de cómo la investigación básica en biología molecular puede tener un impacto directo en la comprensión y posible tratamiento de enfermedades humanas. Hemos identificado una interacción genética funcional que no solo explica un riesgo clínico, sino que además abre nuevas perspectivas terapéuticas”.

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas son enfermedades tumorales de la célula madre hematopoyética en las cuales se produce una proliferación anómala de las células de la sangre. En consecuencia, los pacientes tienen muchas plaquetas, muchos glóbulos rojos o se les fibrosa la médula ósea con lo cual tienen complicaciones como el aumento del riesgo de trombosis, síntomas constitucionales como pérdida de peso y sudoración, picores que no se controlan bien y a la larga complicaciones como el desarrollo de leucemia aguda o mielofibrosis.

Los investigadores advierten que será necesario validar estos resultados en modelos animales y ensayos clínicos antes de incorporar estos tratamientos a la práctica clínica habitual. Para el doctor Carreño “estamos ante un gran avance en el conocimiento del porqué se producen estas enfermedades y, sobre todo, ante una oportunidad de buscar nuevas dianas terapéuticas en estos pacientes”.

Referencia Bibliografica:The JAK2 46/1 haplotype influences PD-L1 expression. Gonzalo Carreño-Tarragona, María Tiana, Raquel Rouco, Alejandra Leivas, Jesús Victorino, Roberto García-Vicente, Andrew J Chase, Andrea Maidana, William J Tapper, Rosa Ayala, Nicholas C P Cross, Joaquín Martínez-López, Miguel Manzanares. Blood. 2025 May 8;145(19):2196-2201. doi: 10.1182/blood.2023023787.

Estudio financiado por el Instituto de Salud Carlos III, la Agencia Estatal de Investigación, la Asociación Española Contra el Cáncer y CRIS contra el Cáncer.

FUENTE: Noticias H12O; DIARIO Médico

El Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) participa en un estudio que utiliza la Inteligencia Artificial (IA) como ayuda en la predicción de respuesta a inmunoterapia en cáncer de pulmón, a partir de datos del mundo real, la historia clínica y hemogramas de control obtenidos durante los primeros ciclos de tratamiento. En este trabajo, que ha sido publicado en la revista ‘Cancer Immunology, Immunotherapy‘, colaboran también, junto a la Universidad Politécnica de Madrid, el Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERBBN), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), el Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz y la Clínica Universidad de Navarra no Universitaria.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 5 por ciento para los casos más avanzados con metástasis. En los últimos años se han desarrollado diversas terapias basadas en fomentar la respuesta inmune y bloquear los sistemas desarrollados por las células tumorales para evitar esta respuesta. Este tipo de tratamientos se conocen como inmunoterapias y no sólo ha permitido mejorar el pronóstico de los pacientes con este tipo de cánceres tan agresivos, sino evitar la aparición de efectos secundarios asociados a tratamientos más clásicos como la quimioterapia.

Numerosos estudios se han enfocado en estudiar las rutas metabólicas y de señalización celular asociadas a la respuesta inmune en profundidad. No obstante, debido a la variabilidad inmune existente entre los pacientes, tanto por factores internos como externos, la respuesta a las inmunoterapias es muy diversa. Así, una fracción muy relevante de pacientes elegibles para el tratamiento acaban progresando, a pesar de observar que en un primer momento respondían al tratamiento.

Los investigadores han desarrollado y validado un algoritmo de inteligencia artificial capaz de predecir con precisión qué pacientes responderán a la inmunoterapia a partir de datos del mundo real (DMR o real world data RWD). Este sistema se basa únicamente en información disponible en la historia clínica y hemogramas de control obtenidos durante los primeros ciclos de tratamiento, bajo la hipótesis de que la respuesta durante el inicio del tratamiento nos puede dar pistas de la evolución del paciente a largo plazo.

Para monitorizar la respuesta, únicamente se han usado datos relacionados con el estado del paciente, las reacciones adversas inmunomediadas y las analíticas de sangre de los pacientes que se realizan, generalmente cada ciclo de inmunoterapia. El modelo propuesto usa información sobre la presencia de metástasis en el sistema nervioso central, la aparición de neumonitis o colitis al comienzo de la inmunoterapia y el diagnóstico de diabetes tipo I, además de las variables de hemograma lactato deshidrogenasa, el conteo absoluto de linfocitos y el ratio plaquetas/linfocitos en sangre, estas recogidas en el tiempo. Los resultados obtenidos, publicados en la revista Cancer Immunology, Immunotherapy, han demostrado que es posible obtener buenas predicciones con información fácilmente disponible.

Esto supone un paso más en la medicina personalizada, permitiendo mejorar la eficacia del tratamiento, enfocar los ensayos clínicos en los pacientes con mayor riesgo de progresión y minimizar la aparición de efectos secundarios innecesarios, además de contribuir a la reducción de costes sanitarios.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación, con cofinanciación del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). Asimismo, ha recibido financiación del proyecto INGENIO del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y de los fondos Next Generation UE. Además, ha sido parcialmente financiado por la beca Leonardo a investigadores y creadores culturales 2019 de la Fundación BBVA y por el proyecto MAGERIT-CM, en el marco del programa de I+D en Tecnologías de la Comunidad de Madrid.

Referencia bibliografica: Monitoring peripheral blood data supports the prediction of immunotherapy response in advanced non-small cell lung cancer based on real-world data. Ana D Ramos-Guerra, Benito Farina, Jaime Rubio Pérez, Anna Vilalta-Lacarra, Jon Zugazagoitia, Germán Peces-Barba, Luis M Seijo, Luis Paz-Ares, Ignacio Gil-Bazo, Manuel Dómine Gómez, María J Ledesma-Carbayo. Cancer Immunol Immunother. 2025 Feb 25;74(4):120. doi: 10.1007/s00262-025-03966-9.

FUENTE: Noticias H12O