Jorge Vélez García, miembro del Grupo de Investigación Cardiovacular Multidisciplinar Traslacional del Instituto de investigación Hospital 12 de Octubre y la Unidad de Ciencia de Datos, premiado por segunda vez consecutiva por la mejor comunicación de Jóvenes Investigadores en el Congreso Nacional de Informática de la Salud, Inforsalud 24 de la Sociedad Española Informática de la Salud.

Un estudio internacional liderado por el Hospital Necker de la Universidad de París, en el que participa la Universidad Complutense de Madrid y el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) señala que existen personas con deficiencia total de pre-TCR, una proteína que participa en el desarrollo de los linfocitos T.

El trabajo, que acaba de publicarse en Science, es una aportación muy completa al panorama de las mutaciones raras y frecuentes que causan deficiencia humana total o parcial de pre-TCR alfa, y sus consecuencias inmunológicas y clínicas.

Hasta ahora no se habían descrito pacientes sin pre-TCR alfa y se pensaba que no podía existir la deficiencia total de dicha proteína en humanos, puesto que en ratones era muy grave. Sin embargo, en la mitad de los pacientes estudiados (la mayoría menores de ocho años), cursa sin clínica aparente mientras que en la otra mitad, la mayoría adultos, se asocia a infecciones, linfoproliferación o autoinmunidad leves desde la adolescencia.

En el artículo se demuestra que, si se crían los ratones deficientes hasta edades equivalentes a las de los humanos, desarrollan suficientes linfocitos T para tener un sistema inmunitario bastante funcional, que es lo que se observa en humanos. Por tanto, pre-TCR alfa es menos importante de lo esperado, aunque con la edad puede asociarse a inmunopatías”, señala José Ramón Regueiro, investigador del grupo de Inmunobiología Linfocitaria del departamento de Inmunología, Oftalmología y ORL de la Facultad de Medicina de la UCM y del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre.

El estudio, que ha tenido una duración de 4 años, nace de observaciones puntuales en varios países (pacientes con mutaciones graves en el gen para pre-TCR alfa), que se centralizaron en el laboratorio francés. Incluye su caracterización clínica, inmunológica, genética, molecular y celular en muestras de origen humano y de ratón, y en modelos celulares.

Los investigadores también han reportado que la deficiencia congénita parcial de la misma proteína es muy frecuente en Oriente Próximo y Medio –llegando a tasas de 1/4000– y se asocia a autoinmunidad.

“Los resultados de estos experimentos de la naturaleza pueden ayudar a mejorar la detección precoz de una nueva enfermedad rara, la deficiencia congénita de pre-TCR alfa, que puede causar inmunopatías leves y debe incluirse en los estudios inmunológicos desde ahora”, determina Regueiro.

Entre los próximos pasos de la investigación se encuentran cribar y caracterizar más pacientes, definir la relación genotipo-fenotipo y los umbrales que sirvan para decidir si debe tratarse a los pacientes más graves o estudiar la redundancia aparente de pre-TCR alfa en humanos, entre otros.

Referencia bibliográfica: Béziat V. et al. «The immunopathological landscape of human pre-TCRα deficiency: from rare to common variants». Science. Marzo 2024. DOI: 10.1126/science.adh4059.

FUENTES: Noticias – UCM; Noticias madri+d.

El Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) y la Universidad Complutense de Madrid (UCM) participan en una investigación internacional que ha desarrollado el primer mapa de calor de un glóbulo rojo de la sangre. Esta nueva metodología de mapeo termodinámico permite determinar la potencia de la célula y su rendimiento mecánico como si fuese una máquina térmica. Se trata de un hallazgo fundamental que abre camino para determinar la salud celular y los tejidos del organismo con implicaciones inmediatas en diagnóstico médico y posibles aplicaciones en medicina celular y cáncer.

El estudio, que acaba de publicarse en la revista ‘Science‘, liderado desde las universidades de Barcelona y de Padua, cuenta con la participación de la UCM, en asociación con la Unidad de Biofísica Traslacional del Instituto i+12, además de las universidades Georg August de Gotinga y Francisco de Vitoria, también de Madrid.

Para el profesor Francisco Monroy investigador del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre i+12 – UCM y responsable de los experimentos de calorimetría celular en vivo mediante microscopía de última generación, “el estudio trasciende a décadas de exploración en biología celular, presentando el primer mapa microscópico de la energía, entropía y del calor que están siendo producidos por una sola célula en cada momento”.

Así, los investigadores han medido por primera vez el flujo de calor en una célula individual, un proceso conocido en física como producción de entropía. La entropía se asocia frecuentemente al desorden y al caos, pero en biología está íntimamente relacionada con la eficiencia energética, encontrándose en conexión directa con el metabolismo y la regulación, es decir, el conjunto de reacciones químicas que dan soporte a la vida desde el interior de las células. “Poder caracterizar la producción de entropía en sistemas vivos es crucial para entender la eficiencia de los procesos de conversión de energía”, afirma el profesor Félix Ritort, investigador que ha coordinado esta colaboración desde el Instituto de Nanociencia y Nanotecnología de la Universidad de Barcelona (IN2UB).

El descubrimiento de estos científicos tiene profundas implicaciones en la comprensión del metabolismo y de la transformación de la energía en los sistemas vivos. “El calor es un síntoma de salud en la célula y nuestro hallazgo podría abrir un nuevo camino para determinar la salud celular y de los tejidos del organismo”, concluye Ritort.

Se han encontrado valores de producción de entropía de 10-15 calorías por segundo. “Se trata de valores ínfimos para la escala humana, tan pequeños como una milbillonésima parte de una caloría por cada célula. Sin embargo, es una cantidad extraordinaria para una maquinaria celular de tamaño microscópico que actúa en cada instante de manera exquisitamente regulada desde la escala molecular. La investigación constituye un avance fundamental en la física de la célula, entendida como una máquina térmica que procesa energía y produce entropía en intercambio con su propio entorno”, afirma Monroy.

Los investigadores de este consorcio han determinado la producción de entropía mediante la medición de los movimientos activos de glóbulos rojos individuales, denominados de parpadeo, y de las fuerzas mecánicas que los causan desde el interior de la célula y que se encuentran en relación a su enorme adaptabilidad al torrente sanguíneo, particularmente en los pequeños vasos de la circulación capilar, por ejemplo, en la corteza frontal del cerebro humano donde hay una gran demanda de flujo de sangre y nutrientes. Los autores han utilizado métodos mínimamente invasivos en vivo, tanto de manipulación óptica y sensado óptico de fuerzas, como de imagen celular resuelta en el tiempo mediante videomicroscopía ultrarápida con superresolución espacial, técnica en que el grupo de la UCM y del Instituto i+12 es pionero.

“Asistimos al nacimiento de una nueva perspectiva del funcionamiento celular en términos de calor y fuerzas: óptimos y regulados en condiciones fisiológicas de salud, y alterados, desregulados o simplemente disfuncionales en situación de enfermedad. Las aplicaciones del mapeo celular de calor y de la producción de entropía serán inmediatas en el diagnóstico médico, posibilitando nuevos pronósticos cuantitativos y de precisión. Otras muchas permanecen aún insospechadas en la arena de las terapias personalizadas, en particular en medicina celular, especialmente para el tratamiento de las enfermedades metabólicas y el cáncer”, concluye Monroy.

DATOS DE LA INVESTIGACIÓN

Ivan Di Terlizzi de la Universidad de Padua y el Instituto Max Plank y Marta Gironella de la Universidad de Barcelona y la Universidad de Gotemburgo, co-firmantes como primeros autores del artículo. Marco Baiesi de la Universidad de Padua dirigió los cálculos teóricos. Tres equipos experimentales llevaron a cabo pruebas experimentales: el Small Biosystems Lab liderado en la Universidad de Barcelona por el grupo de Félix Ritort, Timo Betz en la Universidad de Göttingen, y el grupo liderado por Francisco Monroy de la Universidad Complutense de Madrid – Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre, en colaboración con Diego Herráez de la Universidad Francisco de Vitoria de Madrid.

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA: I. Di Terlizzi*, M. Gironella*, D. Herraez-Aguilar, T. Betz, F. Monroy, M. Baiesi, and F. Ritort. “Variance Sum Rule for Entropy Production”. Science Magazine, 1st March 2024. DOI: 10.1126/science.adh1823.

FUENTES: Noticias H12O; DIARIO MÉDICO

Investigadores del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) han demostrado la agresividad de un tipo de cáncer de próstata, el BRCA1 y BRCA2, para el que existe una alternativa terapéutica, los fármacos llamados inhibidores de PARP, utilizada ya en otros tumores y en algunos países de nuestro entorno. La investigación, en la que han participado 38 centros de España e Italia y que ha incluido más de 700 pacientes, concluye que estos pacientes obtienen un beneficio reducido de los tratamientos habituales y su supervivencia es menor, que la del resto de pacientes con tumores de próstata, debido a la existencia de alteraciones genéticas en dichos tumores.

Según el estudio, que acaba de publicarse en la revista científica Annals of Oncology, este tipo de alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2 está presente en el 13 por ciento de los tumores de próstata y son de carácter hereditario en el 25 por ciento de los casos. Además, la investigación ha demostrado que alteraciones en otros genes, que como BRCA1 y BRCA2 se encargan de reparar el daño que sufre el ADN de las células, están presentes en un 17 por ciento de los pacientes. El estudio sugiere que algunas de estas segundas alteraciones también podrían asociarse a una pobre respuesta a los tratamientos habituales.

Los tratamientos de referencia para los pacientes con cáncer de próstata incluyen hasta ahora la quimioterapia y las terapias hormonales de nueva generación -enzalutamida o acetato de abiraterona-. Aunque los pacientes con ese tipo de alteraciones pueden responder a estos tratamientos, las respuestas suelen ser de corta duración y su supervivencia mucho más limitada-. En este estudio la supervivencia de los pacientes con alteraciones en BRCA1 y BRCA2 se limitó a 18 meses, la mitad que en los pacientes sin estas alteraciones, contando desde el momento en el que el tumor se hizo resistente al tratamiento de supresión hormonal.

Se trata del primer trabajo que integra la información genética del tumor y las alteraciones heredadas de los pacientes para entender cómo estos eventos afectan a la respuesta a los tratamientos

ONCOLOGÍA DE PRECISIÓN CON FÁRMACOS INHIBIDORES DE PARP

Según el Dr. David Olmos, oncólogo y jefe del Grupo de Investigación en Genómica y Terapéutica del Cáncer de Próstata del Instituto i+12 y autor principal de este trabajo, “hay resultados que muestran que añadiendo al tratamiento un tipo de fármaco de los denominados inhibidores de PARP, que impiden a las células cancerosas que reparen el daño a su ADN, no solo se retrasa la progresión de la enfermedad de los pacientes con alteraciones BRCA1 y BRCA2, sino que también pueden tener una esperanza de vida similar a los que no tienen estas alteraciones”.

Estos tratamientos, disponibles en nuestro país para tumores como el cáncer de ovario, de mama y de pulmón, están siendo ya utilizados en países de nuestro entorno. Olmos explica que “en este momento, los estamos usando dentro de lo que llamamos uso compasivo o en ensayos clínicos. Estos resultados apoyan su incorporación al sistema sanitario como nuevo tratamiento estándar”.

Para la Dra. Elena Castro, jefa del Grupo de Investigación Traslacional en Cáncer Hereditario del Instituto i+12 y autora senior de este trabajo, “el estudio demuestra la importancia de analizar los tumores de los pacientes para identificar la presencia de dianas terapéuticas y poder ofrecerles un manejo de la enfermedad más adecuado a su situación concreta y da fundamentos a las agencias reguladoras con respecto a este nuevo fármaco, sin el cual su pronóstico es muy negativo”.

El diagnóstico de las alteraciones en BRCA1 y BRCA2 se ha introducido hace dos semanas en la cartera de Servicios del Ministerio de Sanidad. En cuanto a los fármacos inhibidores de PARP para el tratamiento a estos pacientes, tras su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento, ya están disponibles para su combinación en países como Alemania, Austria y Reino Unido, y tras fallo en primera línea de tratamiento en Francia e Italia.

Los inhibidores de PARP son el primer agente dirigido contra una diana terapéutica que han demostrado prolongar la supervivencia de los pacientes con cáncer de próstata avanzado. Para que esta forma de medicina de precisión pueda implementarse en la rutina asistencial son necesarios dos requisitos: poder determinar si el tumor presenta o no la diana terapéutica a la que se dirige el tratamiento y que el fármaco esté disponible en el sistema sanitario.

En 2020 se conocieron los resultados de uno de estos fármacos para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado con alteraciones en BRCA1 y BRCA2 que llevó a su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Desde entonces, se han publicado los datos de otros tres estudios que han investigado la combinación de distintos inhibidores de PARP con agentes hormonales de nueva generación, todos ellos con unos resultados excelentes en estos pacientes, lo que ha llevado a la aprobación de todos ellos por la EMA.

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA: Treatment patterns and outcomes in metastatic castration-resistant prostate cancer patients with and without somatic or germline alterations in homologous recombination repair genes. D Olmos, D Lorente, D Alameda, C Cattrini, N Romero-Laorden, R Lozano, P P Lopez-Casas, A Jambrina, C Capone, A M Vanden Broecke, M Trevisan , S Van Sanden , A Jürgens, B Herrera-Imbroda, E Castro. Ann Oncol. 2024 Feb 10:S0923-7534(24)00043-7. doi: 10.1016/j.annonc.2024.01.011. Online ahead of print.

FUENTE: Noticias H12O; IM Médico.