Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12) y de la Universidad Complutense de Madrid han descubierto que unas proteínas denominadas SR pueden utilizarse como biomarcadores para detectar aquellos pacientes con leucemia mieloide aguda que muestran resistencia a la terapia estándar con el fármaco citarabina y que, por tanto, no se benefician de su administración. Los resultados de este estudio evitarían el tratamiento de estos pacientes con quimioterapia y los efectos secundarios que su empleo conlleva, abriendo la posibilidad de administrarles otras terapias más dirigidas y personalizadas.

La leucemia mieloide aguda es una de las leucemias más comunes. A pesar de que existen varias terapias disponibles para la enfermedad, la citarabina, que se incorporó en las guías de tratamiento en 1970, todavía se usa como la herramienta terapéutica principal. Sin embargo, hasta el 85 por ciento de los pacientes tratados muestra resistencia al compuesto y solo el 10 por ciento de estos logra superar la enfermedad.

La investigación ha usado análisis masivos de muestras de pacientes poniendo de manifiesto que unas proteínas involucradas en el procesamiento –splicing- de genes están implicadas en la resistencia a citarabina.

El splicing (proceso de ‘corte y empalme’) es un mecanismo molecular que moldea la secuencia de lectura de los genes, generando una “frase” que será leída y transformada en instrucciones genéticas. En este mecanismo, están involucradas proteínas llamadas factores de splicing, como las proteínas SR (ricas en residuos de serina y arginina).

Este trabajo de investigación publicado en Leukemia ha encontrado alteraciones que podrían afectar al funcionamiento de factores del “corte y empalme” de genes. Concretamente, los investigadores han descrito que, en muestras de pacientes a diagnóstico, los que no respondieron a la terapia con citarabina presentaban mayor alteración de estas proteínas SR que aquellos que sí respondieron.

Estos resultados despertaron el interés de los investigadores del uso de las proteínas SR para predecir la respuesta al tratamiento con citarabina.

María Linares, investigadora del Instituto i+12 (grupo de Hematología Traslacional) y de la UCM explica que “actualmente, la terapia estándar de los pacientes con leucemia mieloide aguda se basa principalmente en la administración de citarabina junto con otros medicamentos.  Sin embargo, aunque es un fármaco efectivo, la gran mayoría de pacientes desarrollan resistencia farmacológica, y de ellos, muy pocos sobreviven a largo plazo. Al poder predecirse qué pacientes no van a responder a la citarabina, evitaríamos la primera línea de tratamiento con quimioterapia y sus efectos secundarios, como anemia, trombopenia y todas las alteraciones que se producen en las células sanguíneas”.

USO DE NUEVAS TERAPIAS

Además, dada la necesidad de disponer de terapias más eficaces para la enfermedad, este estudio también ha testado distintos inhibidores del proceso de splicing que podrían usarse como tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada o en situación de recaída/refractariedad tras una terapia previa. Estos inhibidores pueden prevenir diferentes pasos del proceso de splicing de manera dirigida, de forma que presentarían mayores beneficios clínicos y tiempos de supervivencia más prolongados.

Así, los autores han demostrado que la combinación de uno de estos inhibidores, llamado H3B-8800, con venetoclax -otro fármaco ya empleado para la enfermedad- podría ser una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.

En este sentido, la doctora Linares espera que “nuestros resultados sirvan para poder discernir entre pacientes que puedan o no beneficiarse de los tratamientos estándar, así como incorporar nuevas opciones terapéuticas en la práctica clínica”.

Este estudio se encuadra dentro de la medicina personalizada y el diseño de nuevos tratamientos para enfermos refractarios.

Referencia Bibliográfica:

Modificaciones de splicing postraduccionales como mecanismo clave en la resistencia a citarabina en la leucemia mieloide aguda. Autores principales: María Luz Morales y Roberto García-Vicente. Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre i+12.Investigadores responsables de la línea de investigación: Rosa Ayala, Joaquín Martínez-López y María Linares. Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre i+12 y profesores de la Universidad Complutense de Madrid.Referencia bibliográfica: Morales, M.L., García-Vicente, R., Rodríguez-García, A. et al. Posttranslational splicing modifications as a key mechanism in cytarabine resistance in acute myeloid leukemia. Leukemia (2023). DOI: 10.1038/s41375-023-01963-4

FUENTE: Noticias H12O; UCC+i UCM

Una investigación, encabezada por el grupo de investigación en «Neurofarmacologia Comportamental Aplicada», del Instituto de Investigación i+12, integrado por investigadores de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), y el Hospital Universitario 12 de Octubre, descubre la relación entre un marcador biológico, la proteína reelina, y el deterioro cognitivo de pacientes con Trastorno por Uso de Alcohol en periodo de abstinencia, lo que serviría para identificarles de manera temprana con un simple análisis de sangre. El trabajo, publicado en International Journal,of Neuropsychopharmacology, supone para los profesionales un apoyo bioquímico al diagnóstico y para los pacientes la posibilidad de ser incluidos en terapias neuropsicológicas ya en las etapas iniciales. En el estudio ha colaborado la Red de Investigaciones en Atención primaria en Adicciones.

La reelina es una proteína generalmente considerada neuroprotectora en el mantenimiento de la función cognitiva. El estudio demuestra que no ejerce dicha función cuando está presente otro biomarcador, la Apolipoproteína E4 (APOE4), relacionada, según los estudios genéticos actuales, con determinados deterioros como procesos de neuroinflamación y alzhéimer, entre otros.

La investigación ha encontrado, en plasma, unos niveles de la reelina significativamente superiores en pacientes -en comparación con población control- relacionado a su vez con un deterioro cognitivo. “A mayor reelina, peor cognición» resume Berta Escudero, primera autora del estudio.

Por otro lado, el trabajo constata que los pacientes con déficits cognitivos y niveles más altos de reelina eran precisamente aquellos pacientes portadores de Apolipoproteína E4, una forma aberrante de apolipoproteína que sólo está presente en un porcentaje pequeño de la población, que sería precisamente la más vulnerable a los efectos tóxicos del alcohol.

La investigación concluye que la función protectora de la reelina podría no estar teniendo lugar en pacientes que expresan la Apolipoproteína E4, ya que esta interfiere en el mecanismo de señalización de la reelina en condiciones de abuso de alcohol según la Dra. Escudero, que califica de “sorprendente” la relación entre quienes tienen peor rendimiento cognitivo y niveles muy altos de reelina. “La sobreexpresión de esta proteína en el plasma de los pacientes se produciría como un mecanismo homeostático para intentar contrarrestar el deterioro cognitivo inducido por el alcohol, en pacientes portadores de APOE4”- explica la Dra Laura Orío, Investigadora Principal del proyecto y autora senior del estudio.