Investigadores del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) y de la Universidad Complutense de Madrid demuestran que una microbiota rica y diversa, especialmente abundante en bacterias productoras del compuesto denominado butirato, mejora la eficacia de la terapia CAR-T frente al linfoma no Hodgkin. El estudio realizado en muestras de pacientes y modelos animales, sugiere que se podrían administrar nuevas terapias con probióticos o compuestos como el butirato para complementar la inmunoterapia con el fin de mejorar la supervivencia.

La investigación ha utilizado datos y muestras de 84 pacientes con linfoma de Hodgkin de cuatro hospitales de España para estudiar su microbiota. Roberto García-Vicente, investigador, del Instituto de Investigación i+12 y primer autor del trabajo publicado en la revista científica Clinical Cancer Research, explica que “lo primero que hemos visto es que cuando estos pacientes reciben antibióticos, antes del tratamiento, se asocian con peores respuestas, confirmando lo encontrado en otros trabajos. Pero lo más relevante que hemos observado es una asociación entre la diversidad y la riqueza de la microbiota y la respuesta a las terapias CAR-T. Es decir, que aquellos pacientes que tengan una microbiota más diversa y más rica son los que generan respuestas a más largo plazo”.

A partir de aquí, los investigadores identificaron un grupo de bacterias cuya abundancia era mayor en los pacientes con buena respuesta a las células CAR-T. Concretamente de bacterias productoras de unas moléculas denominadas ácidos grasos de cadena corta y, especialmente uno llamado butirato.

El butirato se perfila así, como un biomarcador que predeciría la respuesta del paciente a la administración de la terapia CAR-T, pero, además, la investigación ha demostrado también en modelos in vitro e in vivo (de ratones) que este compuesto podría mejorar la eficacia de las células CAR-T. Según el doctor García-Vicente “cuando los linfocitos CAR-T, que son unas células del sistema inmune del paciente y modificadas en el laboratorio para reconocer al tumor, se exponen a esa molécula hay una mayor activación de los linfocitos y una mayor capacidad de eliminar el tumor”.

María Linares, investigadora del Grupo de Investigación Hematología Traslacional del Instituto de Investigación i+12 y de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) e investigadora principal de este trabajo, señala que aún faltaría hacer estudios clínicos para poder validar estos resultados, pero que “a priori pensamos que mejorar la dieta podría tener un beneficio importante en la respuesta a las terapias, en concreto a la terapia con CAR-T, administrar probióticos puede ser algo complementario y que pueda hacer que la terapia tenga una mayor eficacia y, por último, utilizar directamente los compuestos, como el butirato, que produce la microbiota o dar precursores para que esa microbiota pueda crear esos compuestos también podría tener un impacto muy importante. Creemos que hay mucho trabajo que hacer por delante pero que son resultados muy prometedores” concluye.

LAS CAR-T Y LA MICROBIOTA

Las células CAR-T se han convertido en una importante alternativa terapéutica para pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario, logrando tasas de remisión completa del 40-53%. A pesar de estos resultados alentadores, según la doctora Linares entre el 18 y 48% de estos pacientes no responden inicialmente al tratamiento y otros recaen en los primeros meses tras su administración. “Por esta razón, tenemos una necesidad urgente de identificar biomarcadores y factores asociados con la respuesta y el resultado para estratificar a los pacientes que podrían beneficiarse más de la terapia. Este estudio que publicamos se inserta en este contexto”.

El linfoma no Hodgkin de células B es un grupo de cánceres en los que los linfocitos B crecen de manera descontrolada en los ganglios linfáticos o en otros órganos. El linfoma no Hodgkin abarca un amplio espectro de subtipos, que va desde formas indolentes y de crecimiento lento hasta variantes agresivas o altamente agresivas que pueden evolucionar de manera rápida. Es uno de los tumores hematológicos más frecuentes, con una incidencia aproximada de unos 20 casos nuevos por cada 100.000 personas al año, y afecta sobre todo a personas de edad avanzada (la edad media al diagnóstico supera los 65 años). El tratamiento habitual combina quimioterapia e inmunoterapia. Aunque la supervivencia a 5 años es superior al 60 %, cuando los pacientes recaen o no responden al tratamiento inicial el pronóstico empeora, pudiéndose recurrir a un trasplante de médula ósea u otras combinaciones de inmuno-quimioterapia. En los últimos años, la introducción de células CAR-T y de anticuerpos biespecíficos ha mejorado de forma significativa los resultados en pacientes refractarios o en recaída.

La microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en la formación, el desarrollo y la función del sistema inmunitario humano, por lo que se ha propuesto como biomarcador predictivo y como posible modulador del sistema inmunitario para mejorar la eficacia de la inmunoterapia.

Los resultados del proyecto han sido publicado recientemente en la revista Clinical Cancer Research: The potential of gut microbiota and butyrate to improve CAR-T cell therapy in non-Hodgkin lymphoma   Primer autor: Roberto García-Vicente. Investigadores principales: Joaquín Martínez-López y María Linares.

Proyecto financiado por:

El programa Jóvenes doctores de la Comunidad de Madrid y la Universidad Complutense de Madrid; Plan Nacional del Ministerio de Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades: Instituto de Salud Carlos III; Asociación Española Contra el Cáncer; Fundación Cris; Fundación Española de Hematología y Hemoterapia y las ayudas de Formación del Profesorado Universitario el Ministerio de Universidades.

Un estudio innovador del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) ha descubierto una interacción entre los fallos en las conexiones neuronales y la activación de las células del sistema inmune que mantienen y ‘limpian’ el cerebro (la microglía). Según los resultados de esta investigación, el fallo en las conexiones o disfunción sináptica actúa como una ‘alarma’ que provoca que la microglía se active más y más a lo largo del tiempo. Esta interacción, que ocurre al inicio del envejecimiento y la neurodegeneración, antes de que se establezca la enfermedad de Alzheimer, abre la posibilidad de centrar posibles tratamientos en proteger o potenciar esta comunicación entre las conexiones y las células que protegen el cerebro o microglía.

Los resultados sugieren también que estas células inmunitarias ayudan a que una parte clave de las conexiones se mantenga más estable y no siga deteriorándose. Esto significaría que la microglía (que se activa a través de la proteína TREM2) no solo reacciona al daño, sino que también tiene un papel protector o de mantenimiento a lo largo del tiempo.

Los resultados tienen implicaciones directas para el desarrollo de tratamientos preventivos. Según Estrella Morenas, neuróloga del Hospital 12 de Octubre e investigadora principal del Grupo Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto i+12, “el potencial beneficio clínico de intensificar la proteína TREM2 podría ser mayor si se aborda el problema en las etapas iniciales, cuando el fallo en las conexiones es el impulsor biológico predominante, en lugar de esperar a que la enfermedad de Alzheimer esté establecida”. También abre una ventana a la potencial aplicación de estos tratamientos en otras enfermedades neurodegenerativas, siempre en etapas tempranas.

BIOMARCADORES PREDICTORES

El estudio, realizado mediante una colaboración internacional con la Universidad de Wisconsin, en EEUU, el DZNE, en Alemania, y el BarcelonaBeta Research Center, en Barcelona, en dos cohortes de 639 voluntarios cognitivamente sanos, utiliza la presencia de biomarcadores en muestras de líquido cefaloraquídeo obtenidas a lo largo del tiempo.

La investigación identificó un perfil específico de biomarcadores (neurogranina, α-sinucleína y S100B) que predice el aumento en la actividad microglial, independientemente e incluso antes de la presencia de biomarcadores de la Enfermedad Alzheimer.

Además de la ventana terapéutica que se abre para posibles tratamientos, el trabajo subraya también el potencial de utilizar un panel de biomarcadores – incluyendo estos marcadores de función sináptica y activación glial identificados- para definir perfiles bioquímicos específicos que mejoren la predicción del deterioro cognitivo y ayuden a seleccionar pacientes para ensayos clínicos en las primeras fases de las enfermedades neurodegenerativas.

El artículo de investigación Synaptic dysfunction and glial activation markers throughout aging and early neurodegeneration: a longitudinal CSF biomarker-based study, ha sido publicado recientemente en la revista Molecular Neurodegeneration.

El Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12), participa en un proyecto que busca entender cómo una célula sana de un niño se convierte en leucemia para evitar que se produzca. Este proyecto aplicará el campo naciente de la mecanómica a la investigación. Según este ámbito las leyes de la física gobiernan sobre la biología, por lo que la leucemia se desarrolla por la influencia de variables físicas y mecánicas. Entender ese proceso físico permitirá, en última instancia, intervenir en su biología y saber por qué una célula sana de un niño se convierte en leucemia.

Los investigadores dispondrán en este proyecto de tecnología de microscopia óptica, microfluídica e informática que les permitirá analizar múltiples parámetros en diferentes regiones de la célula y de la médula ósea donde se manifiesta la leucemia.

Francisco Monroy, físico del i+12 y de la UCM explica que “la leucemia no es solo una cuestión de genes. Las células cancerosas se desarrollan y discurren por unos caminos de la médula ósea, donde se gesta la enfermedad. Aquí hay gran cantidad de fuerzas de carácter físico y mecánico que influyen. Conociendo esas fuerzas y determinantes de carácter físico, estamos convencidos de que seremos capaces de reconducir esos caminos y evitar esa enfermedad”.

Además, Monroy espera que de esta investigación pueda desarrollarse una máquina que sirva para conocer cómo evoluciona la enfermedad. “Con una muestra o biopsia de los niños en los que exista sospecha de leucemia, la máquina podrá obtener un perfil que permita prever cómo va a evolucionar esta enfermedad. Se obtendrá una especie de predicción, como hacen los meteorólogos para conocer la previsión del tiempo, pero aplicada a la evolución de la enfermedad y basada en las características del paciente”.

Este proyecto de investigación, financiado por la Fundación BBVA, es uno de los tres que lidera el Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, perteneciente al Servicio Madrileño de Salud, basados en el estudio de la epigenética y la mecanómica con el objetivo de descubrir el origen de la leucemia, por qué se produce y en qué momento una célula sana se convierte en maligna. Si se consigue entender cómo se gesta la leucemia se conseguirá prevenirla.

Un 5 % de los niños nacen con predisposición genética de padecer leucemia, aunque todavía se desconoce el motivo por el que se tiene esta predisposición. De este porcentaje, el 1% de ellos acaba teniendo la enfermedad.

Investigadores/as del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) y el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas -CIEMAT- han creado la startup Danae Urogenomics para mejorar el diagnóstico y realizar medicina de precisión en cáncer de vejiga con tecnologías no invasivas. Esta empresa biotecnológica, creada en el marco académico, impulsará la implementación clínica de BlaDimiR, un sistema de análisis molecular no invasivo que al mismo tiempo es muy cómodo para los pacientes, ya que solo se necesita una muestra de orina para detectar la enfermedad y predecir la evolución del tratamiento. De esta forma, se ahorran pruebas dolorosas y se abre la puerta a tratamientos más personalizados, evitando terapias innecesarias y mejorando los resultados clínicos.

La doctora Marta Dueñas, co-Responsable del grupo de investigación Oncología Genitourinaria y Celular y Molecular del i+12 (Unidad de Biología Molecular del CIEMAT-Fundación de Investigación Hospital 12 de Octubre) y líder de este proyecto, explica que “BlaDimiR es fruto de una investigación pública consolidada, pero su implantación real en la práctica clínica requiere capacidades y estructuras que van más allá del ámbito académico o investigador. En este sentido, la creación de Danae Urogenomics es el vehículo necesario para convertir una innovación biomédica en una herramienta clínica usable, certificada y sostenible, asegurando que su impacto trascienda el laboratorio y llegue, de forma efectiva, a los pacientes y al sistema de salud”.

Danae Urogenomics actuará como puente entre la investigación biomédica y la práctica clínica. Su misión es desarrollar, validar y comercializar estas herramientas diagnósticas basadas en biomarcadores moleculares para que puedan ser integradas fácilmente en el circuito asistencial hospitalario. Para ello, la startup escalará y adaptará el sistema BlaDimiR -BlaDimiR y BlaDimiRplus- para su uso clínico estandarizado, incluyendo procesos de certificación para laboratorios hospitalarios; colaborará con hospitales de referencia en España y otros países para implementar ensayos clínicos y estudios multicéntricos que garanticen la validez y utilidad de la herramienta en diversos entornos clínicos y desarrollará kits diagnósticos listos para su uso, pensados para integrarse en el flujo de trabajo habitual de los servicios de Urología y Oncología.

A través de convenios con hospitales y laboratorios clínicos, BlaDimiR será utilizado como prueba diagnóstica y de seguimiento y BlaDimiRplus se empleará para el tratamiento de pacientes que cumplan criterios clínicos de inclusión. El objetivo, resume la doctora Dueñas, es “incrementar el número de los que puedan acceder a un seguimiento más personalizado y eficiente de su enfermedad”.

SISTEMA BLADIMIR, POCO INVASIVO Y PERSONALIZADO

El sistema BlaDimiR -Bladder Diagnostic MicroRNA- está basado en la identificación de pequeñas moléculas que hay en la orina, producidas por las células tumorales, que permiten hacer un diagnóstico totalmente no invasivo. El método se basa en la técnica de biopsia líquida que identifica moléculas de ARN de pequeño tamaño en muestras de fluidos del cuerpo.

BlaDimiR permite una detección más precisa, menos invasiva y más personalizada que los métodos convencionales, reduciendo la necesidad de pruebas agresivas como la cistoscopia. Este sistema no solo hace posible una detección más temprana y precisa del cáncer de vejiga, sino que también predice qué pacientes responderán a la inmunoterapia con BCG (Bacilo de Calmette-Guérin) que es el tratamiento estándar para formas no músculo-invasivas de la enfermedad.

El proyecto, desarrollado a partir de investigaciones punteras realizadas en el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre y el CIEMAT, está liderado por un equipo multidisciplinar de científicos/as con amplia experiencia en Oncología Molecular formado por Marta Dueñas, Cristian Suárez, Félix Guerrero, Daniel Castellano, Jesús Paramio, Carolina Rubio y María López.