Investigadores/as del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre  (Instituto i+12) y la Universidad Complutense de Madrid descubren por qué algunos cánceres de mama de tipo HER2 positivo resisten el tratamiento y cómo evitarlo. El estudio, publicado en la revista Oncogene, identifica una proteína clave, llamada receptor CB2 (CB2R), que ayuda a predecir si el tratamiento funcionará. Cuando los tumores pierden esta proteína del sistema endocannabinoide -cuya función es modular el sistema inmunológico y reducir la inflamación- el cáncer se vuelve más agresivo y tiene más riesgo de volver a aparecer.

Al desaparecer esta proteína, las células del tumor encuentran «atajos» para seguir creciendo y logran esconderse del sistema inmunitario, que es el que debería ayudar al fármaco trastuzumab -el más común para este tipo de cáncer- a destruir el cáncer.

“En conjunto, nuestros resultados sugieren que CB2R podría utilizarse tanto para predecir la respuesta terapéutica como para diseñar nuevas estrategias destinadas a superar la resistencia a terapias frente al cáncer de mama tipo HER2”, señala Cristina Sánchez García, investigadora del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Complutense de Madrid y miembro del Grupo Cáncer de Mama y Ginecológico del Instituto i+12 (i+12).

Otra de las novedades del estudio reside en que se ha identificado también la activación compensatoria de otro receptor relacionado con la progresión tumoral: EGFR.

Hasta ahora se conocía que el sistema endocannabinoide, clave en el equilibrio interno del cuerpo, participa en la biología del cáncer, pero no se había demostrado su implicación en la resistencia a tratamientos antitumorales.

DOS POTENCIALES APLICACIONES CLÍNICAS

Este hallazgo tiene dos implicaciones principales. En primer lugar, abre la puerta a una medicina más personalizada, ya que el receptor CB2R podría convertirse en un biomarcador capaz de identificar qué pacientes presentan un mayor riesgo de desarrollar resistencia al trastuzumab. Esto permitiría adaptar los tratamientos desde las primeras fases y mejorar su eficacia.

Además, el estudio plantea nuevas estrategias terapéuticas para las pacientes con mayor probabilidad de desarrollar esta resistencia. Entre ellas, destaca la combinación de inhibidores de HER2 y EGFR, así como el uso de determinados compuestos cannabinoides, que han mostrado efectos antitumorales en modelos preclínicos resistentes al trastuzumab.

“Aunque todavía se requieren estudios adicionales y validación clínica, estos hallazgos podrían contribuir en el futuro al desarrollo de tratamientos más eficaces y personalizados para cáncer de mama HER2 positivo”, concluye Sánchez García.

Para llevar a cabo el estudio, se combinaron modelos preclínicos (celulares y animales) de cáncer de mama HER2 positivo, sensibles y resistentes a trastuzumab, con el análisis de muestras tumorales de pacientes con esta patología.

Referencia bibliográfica: Seijo-Vila, M., Balsinde, S.A., Blasco-Benito, S. et al. Cannabinoid CB2 receptor drives trastuzumab resistance and predicts durable anti-HER2 response. Oncogene (2026). DOI: 10.1038/s41388-026-03814-9.

El Instituto de Investigación  Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12), participa en una investigación internacional publicada en la revista eLife que arroja nueva luz sobre los mecanismos que utiliza el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) para infectar las células del sistema inmunitario. El estudio describe cómo la proteína ENV que se encuentra en la superficie del VIH-1- obliga a los receptores de las células (llamados CD4 y CXCR4) a agruparse de una manera específica para permitir la entrada del material genético viral. Los científicos proponen que interrumpir esta organización específica podría ser una vía para bloquear la infección en etapas muy tempranas.

Utilizando una técnica avanzada de microscopía de fluorescencia de alta resolución que permite seguir moléculas individuales en la superficie celular, el equipo científico ha podido observar molécula a molécula cómo se comporta la membrana de los linfocitos T cuando el virus intenta entrar.

Un mecanismo distinto al proceso natural

Las células utilizan de forma natural el receptor o sensor CXCR4 para moverse y orientarse siguiendo señales químicas naturales. Sin embargo, este estudio demuestra que el VIH-1 no imita esta señal, sino que induce una organización espacial de los receptores distinta y única, que es fundamental para que la infección tenga éxito.

El VIH-1 utiliza su proteína ENV para unirse primero al CD4. Esta unión provoca un cambio de forma en el virus que le permite engancharse al CXCR4. El hallazgo clave es que el virus aprovecha que el CD4 y el CXCR4 ya suelen estar «emparejados» en la superficie de la célula para obligarlos a formar grandes grupos creando un punto de entrada estable para el material genético viral.

El virus depende de que el CD4 esté presente para poder agrupar al co-receptor CXCR4; sin esta colaboración entre ambas moléculas, el virus no podría infectar de forma eficiente. El CD4 es tan importante que la progresión de la enfermedad se mide habitualmente por la caída en el recuento de linfocitos T CD4+, que son las células que presentan este receptor y que el virus destruye.

Relevancia en enfermedades raras: el síndrome de WHIM

Uno de los puntos más destacados de la investigación ha sido el estudio del síndrome de WHIM -una enfermedad inmunológica rara causada por mutaciones en el receptor CXCR4-  en la Unidad de Inmunodeficiencias del Hospital 12 de octubre.

El estudio revela que, aunque las células de estos pacientes no responden bien a las señales naturales del cuerpo, son igualmente susceptibles a la infección por VIH-1. “Esto confirma que el virus tiene la capacidad de forzar la agrupación de estos receptores incluso cuando están mutados, utilizando una vía diferente a la biológica convencional” explica el investigador del i+12 Luis Ignacio González-Granado.

El descubrimiento de esta «huella espacial» que deja el virus en la célula abre la puerta      a la posibilidad del desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Al comprender que la interacción entre el receptor principal (CD4) y el co-receptor (CXCR4) es lo que estabiliza la entrada del virus, los científicos proponen que interrumpir esta organización específica podría ser una vía para bloquear la infección en etapas muy tempranas.

Estudio liderado por el CNB-CSIC, en colaboración con el Hospital 12 de Octubre e IrsiCaixa.

Una investigación internacional multicéntrica, liderada por investigadores del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) y la Universidad Complutense de Madrid (UCM), ha demostrado por primera vez que la administración de antibióticos de amplio espectro, antes de iniciar un tratamiento con anticuerpos biespecíficos, una forma avanzada de inmunoterapia, se asocia con peores resultados clínicos en pacientes con mieloma múltiple. La investigación destaca que el impacto negativo se debería a una alteración profunda en el equilibrio de las bacterias del intestino (microbiota).

El estudio, publicado en el Journal for ImmunoTherapy of Cancer, analizó a 237 pacientes adultos de seis centros académicos de Europa y Estados Unidos. Los resultados indican que aquellos pacientes que recibieron antibióticos en los 30 días previos al inicio de la inmunoterapia presentaron una menor supervivencia y un mayor riesgo de recaída.

Los antibióticos eliminan bacterias beneficiosas que producen ácidos grasos de cadena corta, como los géneros Roseburia y Eubacterium, los cuales son fundamentales para regular el sistema inmunitario. Esta alteración de la microbiota tendría un efecto negativo sobre la eficacia de la inmunoterapia en estos pacientes con mieloma múltiple.

MENOS SUPERVIVIENTES Y MAYOR TASA DE RECAÍDAS

Los resultados de este estudio destacan: la probabilidad de supervivencia al año fue del 60 por ciento en pacientes expuestos a antibióticos de amplio espectro frente al 77 por ciento en quienes no los recibieron; en cuanto a la supervivencia sin progresión del mieloma, la diferencia fue aún más acusada, de un 26 por ciento en el grupo de antibióticos frente al 53 por ciento en el grupo no expuesto. Con respecto a las recaídas, el 68 por ciento de los pacientes tratados previamente con antibióticos recayeron al cabo de un año, en comparación con el 43 por ciento del grupo no expuesto.

Además, los pacientes que tomaron antibióticos mostraron niveles significativamente más bajos de células T (un tipo crucial de glóbulos blancos) y una menor concentración de algunas citoquinas, moléculas esenciales para que el cuerpo combata el cáncer. Otros datos: Cada día adicional de uso de antibióticos de amplio espectro incrementó el riesgo de muerte en un 15 por ciento y el riesgo de progresión de la enfermedad en un 9 por ciento.

La doctora Magdalena Corona, investigadora del grupo de investigación Hematología Traslacional del i+12 y del Servicio de Hematología y co-primera autora del estudio,  subraya que “los pacientes con mieloma múltiple tienen un riesgo muy alto de infecciones debido a su enfermedad y a los tratamientos, por lo que los antibióticos siguen siendo una herramienta vital e indispensable para su seguridad. Sin embargo, los resultados de este estudio sugieren la necesidad de un uso más selectivo y una reevaluación cuidadosa de estos fármacos antes de la inmunoterapia”.

Por su parte, el doctor Roberto García-Vicente, investigador del grupo Hematología Traslacional del Instituto de Investigación i+12 y co-primer autor del trabajo, indica que “la investigación abre también la puerta a nuevas estrategias para preservar o restaurar la microbiota intestinal, con el fin de optimizar la eficacia de las terapias más modernas y mejorar la supervivencia de los pacientes con mieloma”.

Este trabajo ha contado con la colaboración de la Clínica Universidad de Navarra, el Hospital Clínico Universitario de Salamanca, el Hospital German Trias i Pujol, el Hospital Universitario de Würzburg y la Universidad de California San Francisco.

EL 12 DE OCTUBRE, REFERENTE EN MICROBIOTA Y TUMORES DE LA SANGRE

Este trabajo es parte de una línea de investigación consolidada en el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre. Investigadores como el doctor Joaquín Martínez-López y la doctora María Linares lideran proyectos nacionales e internacionales que buscan entender cómo las bacterias intestinales influyen en los tumores de la sangre, por ejemplo, el potencial de los ácidos grasos de cadena corta para retrasar la evolución de estados pre-cancerosos hacia un mieloma múltiple activo o como biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma.

El Hospital 12 de Octubre desempeña un papel de liderazgo internacional, actuando como centro coordinador y motor científico de estudios pioneros en este campo, no solo como centro clínico, sino que cuenta con una infraestructura de investigación avanzada y que se canaliza a través del Servicio de Hematología, el Instituto de Investigación i+12 y la Unidad de Investigación Clínica en Tumores Hematológicos H12O-CNIO.

Por otro lado, el Instituto i+12 y la comunidad científica internacional han identificado que la microbiota no solo afecta a inmunoterapias con anticuerpos biespecíficos, sino que es un factor determinante en otros tratamientos hematológicos como los trasplantes de células madre hematopoyéticas (médula ósea) y en el riesgo de desarrollar la enfermedad de injerto contra huésped o en estudios que sugieren que la composición bacteriana, antes del tratamiento, puede predecir tanto la eficacia como la toxicidad de las células CAR-T.

Proyecto financiado por: Proyectos de Generación de Conocimiento del Ministerio de Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades; el programa Jóvenes doctores de la Comunidad de Madrid y la Universidad Complutense de Madrid; la Fundación CRIS contra el Cáncer, la International Myeloma Society; la Fundación Alfonso Martín Escudero; las ayudas de Formación del Profesorado Universitario el Ministerio de Universidades; y la Fundación Española de Hematología y Hemoterapia (FEHH).

FUENTES: Noticias H12O, Diario Medico

Un estudio liderado por el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) y la Universidad Complutense de Madrid (UCM), publicado en la prestigiosa revista Leukemia, ha descubierto que la molécula miR-28 actúa como un potente inhibidor de la resistencia al fármaco ibrutinib en el Linfoma Difuso de Células B Grandes (LDCBG) de tipo ABC, el subtipo más agresivo de este cáncer.

El ibrutinib ha transformado el tratamiento de diversos tumores malignos de células B; sin embargo, la aparición de resistencia adquirida sigue siendo un obstáculo crítico para lograr una eficacia a largo plazo. Virginia García Yébenes, investigadora del Departamento Inmunología, Oftalmología y ORL de la UCM y del Instituto de Investigación i+12 explica que «la investigación demuestra que la expresión de miR-28 impide que las células del linfoma se vuelvan resistentes al fármaco mediante la reprogramación de programas transcripcionales esenciales para la supervivencia del tumor, específicamente desactivando las vías de señalización mitocondrial y mTOR, es decir el miR-28 deja a la célula del cáncer sin instrucciones para crecer y sin energía para funcionar».

Desarrollo de una estrategia terapéutica dirigida

Uno de los avances más destacados de este trabajo, según Emigido Álvarez Corrales, primer autor del estudio, es el desarrollo de una estrategia terapéutica dirigida. «Hemos utilizado nanopartículas de oro guiadas por aptámeros para administrar el miR-28 de forma selectiva en las células tumorales. Con este método logramos suprimir el crecimiento de tumores resistentes en modelos in vivo, lo que refuerza su potencial para trasladarlo a la práctica clínica como una terapia adicional al tratamiento estándar».

Además, el estudio analizó datos del ensayo clínico PHOENIX y confirmó que los pacientes con el subtipo genético MCD (asociado a casos de peor pronóstico), que presentan una firma genética regulada por miR-28, tienen una mejor supervivencia tras ser tratados con ibrutinib.

Este proyecto multidisciplinar ha contado con la colaboración de instituciones de vanguardia como el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el IMDEA Nanociencia, el CSIC-UAM, el IRYCIS y la Universidad Europea de Madrid. Los hallazgos ofrecen una nueva vía para superar la resistencia farmacológica y mejorar la esperanza de vida de los pacientes con linfoma que no responden a las terapias convencionales.