Una investigación liderada por el Instituto de Investigación del Hospital público 12 de Octubre (i+12), en colaboración con el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, ha descubierto el motivo por el cual se incrementa el riesgo de padecer neoplasias mieloproliferativas crónicas, un grupo de enfermedades que afectan al funcionamiento de la médula ósea. Se trata del incremento de una proteína que debilita las respuestas inmunitarias del cuerpo. Se llama PD-L1 y su aumento dispara el desarrollo de la enfermedad, una vez adquirida la mutación genética que provoca estas patologías. El hallazgo abre la puerta a la aplicación de fármacos anti PD-L1, ya usados en otros tumores, que podrían frenar la progresión de estas enfermedades a otras potencialmente mortales como la leucemia o la mielofibrosis.

Aunque hace más de una década ya se describió que la variante genética haplotipo 46/1 de JAK2 explica casi el 30 por ciento del riesgo de la población a padecer neoplasias mieloproliferativas crónicas, hasta este momento nadie había logrado explicar el por qué. Gonzalo Carreño, hematólogo, investigador del grupo de investigación Hematología Traslacional del Instituto i+12, investigador principal y autor del trabajo The JAK2 46/1 haplotype influences PD-L1 expression, publicado en la revista Blood, explica el hallazgo: “Realizamos estudios de interacción del ADN y vimos que una variante genética, el haplotipo 46/1 de JAK2 interaccionaba con la proteína PD-L1, y vimos que la población que tiene ese gen tenía incrementada la PD-L1. Esta proteína actúa como un freno a las respuestas inmunitarias del cuerpo. Esto hace que, si has adquirido las mutaciones características de la neoplasia mieloproliferativa, la enfermedad progrese más rápidamente o con mayor frecuencia”.

Se da la circunstancia de que, aunque las neoplasias mieloproliferativas son un grupo de enfermedades raras, con una incidencia poblacional de 2 casos por cada 100.000 habitantes, el haplotipo 46/1 de JAK2 lo tiene cerca del 50 por ciento de la población. El detonante del desarrollo de la enfermedad sería la interacción con PD-L1.

El doctor Carreño explica que existen ya fármacos anti PD-L1 que se usan para enfermedades como el cáncer de pulmón o linfomas. “Estos fármacos son eficaces y se toleran muy bien. Cuando el paciente adquiere la mutación de la enfermedad, al principio tiene poca carga tumoral, menos síntomas y puede tardar años en progresar a fases terminales, como leucemia aguda o mielofibrosis, que son las que disminuyen la supervivencia y calidad de vida. Esta investigación abre la puerta al uso de estos fármacos en estas patologías. Administrados en estadios precoces, frenaríamos la progresión, mejoraríamos el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes, disminuiríamos los síntomas y las complicaciones de la enfermedad”.

Por su parte, el doctor Miguel Manzanares, investigador del CBM y uno de los autores del estudio, destaca: “Este trabajo es un ejemplo de cómo la investigación básica en biología molecular puede tener un impacto directo en la comprensión y posible tratamiento de enfermedades humanas. Hemos identificado una interacción genética funcional que no solo explica un riesgo clínico, sino que además abre nuevas perspectivas terapéuticas”.

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas son enfermedades tumorales de la célula madre hematopoyética en las cuales se produce una proliferación anómala de las células de la sangre. En consecuencia, los pacientes tienen muchas plaquetas, muchos glóbulos rojos o se les fibrosa la médula ósea con lo cual tienen complicaciones como el aumento del riesgo de trombosis, síntomas constitucionales como pérdida de peso y sudoración, picores que no se controlan bien y a la larga complicaciones como el desarrollo de leucemia aguda o mielofibrosis.

Los investigadores advierten que será necesario validar estos resultados en modelos animales y ensayos clínicos antes de incorporar estos tratamientos a la práctica clínica habitual. Para el doctor Carreño “estamos ante un gran avance en el conocimiento del porqué se producen estas enfermedades y, sobre todo, ante una oportunidad de buscar nuevas dianas terapéuticas en estos pacientes”.

Referencia Bibliografica:The JAK2 46/1 haplotype influences PD-L1 expression. Gonzalo Carreño-Tarragona, María Tiana, Raquel Rouco, Alejandra Leivas, Jesús Victorino, Roberto García-Vicente, Andrew J Chase, Andrea Maidana, William J Tapper, Rosa Ayala, Nicholas C P Cross, Joaquín Martínez-López, Miguel Manzanares. Blood. 2025 May 8;145(19):2196-2201. doi: 10.1182/blood.2023023787.

Estudio financiado por el Instituto de Salud Carlos III, la Agencia Estatal de Investigación, la Asociación Española Contra el Cáncer y CRIS contra el Cáncer.

FUENTE: Noticias H12O; DIARIO Médico

El Instituto de Investigación del Hospital Universitario 12 de Octubre (i+12) ha recibido la Acreditación como «Centro de excelencia en investigación en cáncer» de la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) Según la Fundación Científica de la AECC, «los centros que conforman la Acreditación Centros Fundación son instituciones donde se realiza investigación de excelencia en cáncer con una excelente gestión institucional como soporte clave para la investigación».  Alguno de los requisitos exigidos son, un Plan Estratégico en Cáncer de presente y futuro, tener proyectos vigentes en cáncer de relevancia internacional, tener dos ‘papers‘ en cáncer de último autor en una revista de revisión por pares de D1, en los dos últimos años o haber recibido alguna ayuda de la Fundación, entre otros.

El  i+12 cuenta con 18 grupos de investigación en cáncer y más de 150 proyectos de investigación abiertos en esta área. La investigación oncológica del i+12 es puntera a nivel nacional e internacional. Recientemente, el jefe de Servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre y jefe del Grupo de investigación Oncología Torácica y Clínico Traslacional, Luis Paz-Ares, recibió de la AECC diez millones de euros, la mayor ayuda económica otorgada hasta ahora, para codirigir junto con junto con Marcos Malumbres, del Vall d’Hebron Instituto de Oncología, un proyecto de investigación de cánceres de baja supervivencia.

El Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre ha recibido la acreditación junto con otras doce instituciones de investigación: Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE); Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS); Cancer Center Clínica Universidad de Navarra (CCUN); Centro de Investigación del Cáncer (CSIC – Universidad de Salamanca); Centro Nacional Investigaciones Oncológicas (CNIO); Fundació de Recerca Clínic Barcelona-Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer: Hospital del Mar Research Institute; Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona); Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL); Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC); Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IISLAFE); Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).

El Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) participa en un estudio que utiliza la Inteligencia Artificial (IA) como ayuda en la predicción de respuesta a inmunoterapia en cáncer de pulmón, a partir de datos del mundo real, la historia clínica y hemogramas de control obtenidos durante los primeros ciclos de tratamiento. En este trabajo, que ha sido publicado en la revista ‘Cancer Immunology, Immunotherapy‘, colaboran también, junto a la Universidad Politécnica de Madrid, el Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERBBN), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), el Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz y la Clínica Universidad de Navarra no Universitaria.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 5 por ciento para los casos más avanzados con metástasis. En los últimos años se han desarrollado diversas terapias basadas en fomentar la respuesta inmune y bloquear los sistemas desarrollados por las células tumorales para evitar esta respuesta. Este tipo de tratamientos se conocen como inmunoterapias y no sólo ha permitido mejorar el pronóstico de los pacientes con este tipo de cánceres tan agresivos, sino evitar la aparición de efectos secundarios asociados a tratamientos más clásicos como la quimioterapia.

Numerosos estudios se han enfocado en estudiar las rutas metabólicas y de señalización celular asociadas a la respuesta inmune en profundidad. No obstante, debido a la variabilidad inmune existente entre los pacientes, tanto por factores internos como externos, la respuesta a las inmunoterapias es muy diversa. Así, una fracción muy relevante de pacientes elegibles para el tratamiento acaban progresando, a pesar de observar que en un primer momento respondían al tratamiento.

Los investigadores han desarrollado y validado un algoritmo de inteligencia artificial capaz de predecir con precisión qué pacientes responderán a la inmunoterapia a partir de datos del mundo real (DMR o real world data RWD). Este sistema se basa únicamente en información disponible en la historia clínica y hemogramas de control obtenidos durante los primeros ciclos de tratamiento, bajo la hipótesis de que la respuesta durante el inicio del tratamiento nos puede dar pistas de la evolución del paciente a largo plazo.

Para monitorizar la respuesta, únicamente se han usado datos relacionados con el estado del paciente, las reacciones adversas inmunomediadas y las analíticas de sangre de los pacientes que se realizan, generalmente cada ciclo de inmunoterapia. El modelo propuesto usa información sobre la presencia de metástasis en el sistema nervioso central, la aparición de neumonitis o colitis al comienzo de la inmunoterapia y el diagnóstico de diabetes tipo I, además de las variables de hemograma lactato deshidrogenasa, el conteo absoluto de linfocitos y el ratio plaquetas/linfocitos en sangre, estas recogidas en el tiempo. Los resultados obtenidos, publicados en la revista Cancer Immunology, Immunotherapy, han demostrado que es posible obtener buenas predicciones con información fácilmente disponible.

Esto supone un paso más en la medicina personalizada, permitiendo mejorar la eficacia del tratamiento, enfocar los ensayos clínicos en los pacientes con mayor riesgo de progresión y minimizar la aparición de efectos secundarios innecesarios, además de contribuir a la reducción de costes sanitarios.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación, con cofinanciación del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). Asimismo, ha recibido financiación del proyecto INGENIO del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y de los fondos Next Generation UE. Además, ha sido parcialmente financiado por la beca Leonardo a investigadores y creadores culturales 2019 de la Fundación BBVA y por el proyecto MAGERIT-CM, en el marco del programa de I+D en Tecnologías de la Comunidad de Madrid.

Referencia bibliografica: Monitoring peripheral blood data supports the prediction of immunotherapy response in advanced non-small cell lung cancer based on real-world data. Ana D Ramos-Guerra, Benito Farina, Jaime Rubio Pérez, Anna Vilalta-Lacarra, Jon Zugazagoitia, Germán Peces-Barba, Luis M Seijo, Luis Paz-Ares, Ignacio Gil-Bazo, Manuel Dómine Gómez, María J Ledesma-Carbayo. Cancer Immunol Immunother. 2025 Feb 25;74(4):120. doi: 10.1007/s00262-025-03966-9.

FUENTE: Noticias H12O

Una investigación del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) y la Universidad Francisco de Vitoria ha demostrado que es posible adelgazar la membrana de la célula tumoral del cáncer de páncreas, haciéndola más permeable y permitiendo que la quimioterapia penetre de manera mucho más efectiva. Los investigadores han inhibido una proteína llamada ELOVL6, presente en la membrana plasmática de las células, lo que hace que pierda su función y se altere su rigidez y permeabilidad. Esta acción aumenta la eficacia del tratamiento, permitiendo además reducir la dosis de tratamiento necesaria y, con ello, su toxicidad.

Víctor Sánchez-Arévalo, jefe del Grupo de Oncología Molecular de la Universidad Francisco de Vitoria – Instituto i+12 e investigador principal de este estudio, destaca que este hallazgo, publicado en la revista Nature Communications, representa uno de los avances más prometedores de los últimos años en este tipo de cáncer. Explica que “la enzima ELOVL6 es responsable del alargamiento de las cadenas de ácidos grasos presentes, entre otros, en las membranas plasmáticas de las células. Su inhibición o silenciamiento, tanto por métodos químicos como genéticos, altera las propiedades físico-químicas de la membrana celular, haciéndola menos rígida y más permeable. Como resultado, la quimioterapia la atraviesa con mayor facilidad potenciando su acción”.

Según el doctor Sánchez-Arévalo, este efecto solo ocurre en las células tumorales. “Hemos observado que la expresión de la ELOVL6 está regulada por el oncogén c-MYC. Y como el c-MIC suele estar alterado y sobreexpresado en el cáncer de páncreas, eso implica que también hay altos niveles de ELOVL6. De esta forma, cuando aplicamos un inhibidor de la ELOVL6, afectamos principalmente a las células tumorales sin comprometer significativamente a las sanas. En estas, con niveles normales de expresión del c-MYC, la membrana mantiene su estructura y es más resistente a la quimioterapia», enfatiza.

Por otro lado, el investigador añade que el efecto se observa principalmente con quimioterapias que utilizan nanopartículas para cargar los fármacos contra las células tumorales, como el paclitaxel, medicamento utilizado en el tratamiento del cáncer de páncreas. Como resultado, es posible obtener el mismo efecto sobre las células cancerosas con una dosis menor de quimioterapia, reduciendo también su toxicidad. Este descubrimiento es especialmente relevante, dado que el cáncer de páncreas es un tumor altamente resistente a la quimioterapia.

SIN AVANCES EN DÉCADAS

La supervivencia en cáncer de páncreas no supera el 12 por ciento y es un tumor en el que apenas se han logrado avances significativos en las últimas décadas. Además, suele presentar escasa sintomatología en sus primeras etapas, por lo que, cuando aparecen los primeros signos clínicos y se diagnostica, la enfermedad suele estar en estado metastásico. Además de ser altamente quimiorresistente, se trata de un tumor en el que la inmunoterapia, a pesar de su impacto en otros tipos de cáncer, ha mostrado resultados muy limitados.

El impacto del cáncer de páncreas sigue en aumento y se proyecta que será la tercera causa de muerte por cáncer en 2025 y la segunda en 2030 en el mundo occidental. El doctor Sánchez-Arévalo señala que el diagnóstico tardío y la quimiorresistencia, en gran parte debido a la escasa vascularización tumoral, contribuyen a su mal pronóstico. “Existe, por tanto, una necesidad urgente de profundizar en la comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a este tumor para desarrollar opciones terapéuticas más efectivas. Este hallazgo es uno de los más prometedores de los últimos años, y esperamos avanzar en la investigación para validarlo en ensayos clínicos”, concluye.

SOBRE EL ESTUDIO

Este estudio se ha llevado a cabo en líneas celulares y en modelos animales, específicamente en ratones, donde los resultados han sido muy prometedores. No solo se ha logrado eliminar el tumor, sino que además no se observa recurrencia, ya que el tratamiento potencia la acción de la quimioterapia e impide la migración de las células tumorales.

El siguiente paso será probar esta estrategia en modelos preclínicos avanzados, como avatares tumorales derivados de pacientes, y optimizar el inhibidor químico para desarrollar una versión más específica que pueda ser utilizada en ensayos clínicos con pacientes.

REFERENCIA BIBLIOGRAFICA: La inhibición del metabolismo lipídico impulsado por c-MYC en el cáncer de páncreas mejora la quimiosensibilidad al dirigirse a ELOVL6

FUENTE: Noticias H12O

Una investigación del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) y de la Universidad Complutense de Madrid concluye que la urolitina A, compuesto que se forma en el intestino a partir de la degradación de unos componentes llamados elagitaninos que se encuentran en nueces y frutos rojos, podría proteger a los pacientes con mieloma múltiple. Se trataría de un potencial agente terapéutico capaz de detener la progresión del mieloma múltiple a fases malignas o útil para superar la resistencia a algunos fármacos cuando se usan de forma combinada con estos, en los casos en los que la enfermedad está establecida. Los resultados del estudio, realizado en líneas celulares y modelo animal, deberán ser ratificados en un ensayo clínico en humanos. El estudio ha sido publicado en la revista científica ‘Microbiome‘, la más importante en microbiota y una de las más prestigiosas en el ámbito de la Microbiología.

La doctora María Linares, investigadora de la Universidad Complutense de Madrid y del Grupo de Hematología Traslacional del Instituto i+12 e investigadora principal de este trabajo, explica que los alimentos no contienen directamente urolitina A. “Esta se produce a partir de unas bacterias muy específicas y, por tanto, la capacidad de producir este compuesto a partir de los alimentos puede variar de una persona a otra, dependiendo de la composición única de su microbiota intestinal. Esas bacterias metabolizan los elagitaninos que están en las nueces y frutos rojos y, al descomponerse en el intestino, lo transforman en urolitina A”. Los elagitaninos también se encuentran en frutas como la granada y, en ocasiones, en el café y el té.

Una vez formada, la urolitina A se absorbe por el torrente sanguíneo por donde circula y ejerce sus efectos en el organismo. Según la doctora Linares, este compuesto podría tener dos aplicaciones, bien para prevenir la malignización en pacientes en estadios no tratables, administrado como suplemento alimenticio, o bien en pacientes con mieloma ya establecido, administrado como soporte junto al fármaco que esté recibiendo el paciente, para potenciar su efecto o superar la resistencia a este, en los casos en que se produce.

SOBRE EL ESTUDIO

El trabajo ha analizado también las urolitinas y su microbiota asociada en una cohorte retrospectiva de 45 pacientes con mieloma múltiple activo o enfermedad previa a los estadios malignos. Los casos con niveles detectables de urolitina en suero y heces, y una mayor abundancia de microbiota relacionada con la urolitina, tuvieron un mejor pronóstico.

El análisis de los efectos del tratamiento con urolitina A ex vivo, in vitro e in vivo reveló que es efectiva contra las células tumorales de mieloma múltiple y modula el ciclo celular y la actividad mitocondrial. La urolitina inhibe la proliferación de células primarias de mieloma múltiple in vitro y en un modelo animal de ratón, lo que mejora la supervivencia global. Finalmente, la terapia combinada con urolitina y el fármaco bortezomib tiene un efecto potenciador en modelo in vitro.

SOBRE EL MIELOMA Y LA MICROBIOTA

El mieloma múltiple es un tipo común de cáncer de sangre caracterizado por la proliferación anormal de células plasmáticas en la médula ósea y pertenece a una clase de trastornos conocidos como gammapatías monoclonales. Es una enfermedad progresiva que es precedida por una etapa asintomática y también a menudo por una etapa intermedia. Aproximadamente entre el 10 y el 15 por ciento de los pacientes con esta patología progresarán a mieloma múltiple dentro de los primeros cinco años desde el diagnóstico.

Para la doctora Linares “a pesar de los recientes avances, esta enfermedad sigue siendo incurable. Lograr una respuesta completa a la terapia mejora la supervivencia a largo plazo, pero la progresión de la enfermedad y la recaída están marcadas por la resistencia al tratamiento. Si confirmamos los resultados de este trabajo, la urolitina A podría ser un posible tratamiento tratamiento junto a las terapias disponibles”.

En cuanto a la microbiota, la doctora explica que, cada vez más, las investigaciones se ocupan de comprender su papel en la progresión del mieloma. La microbiota puede tener un efecto beneficioso, en su opinión, ya que “actúa como un reservorio de una gran cantidad de metabolitos derivados de los alimentos y de nuestro metabolismo que influyen en el sistema inmunitario, como hemos visto en este trabajo con la urolitina A o en investigaciones anteriores, con los ácidos grasos de cadena corta” concluye.

Referencia Bibliógrafica:  Microbiota-dereived urolithinA in monoclonal gammopathies and multiple mieloma therapy.

FUENTE: Noticias del 12