Investigadores del Laboratorio de Enfermedades Raras del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), han realizado un hallazgo fundamental para comprender los mecanismos que gobiernan la biosíntesis y la función de la cadena respiratoria mitocondrial, involucrada en la obtención de energía en forma de ATP a partir del proceso conocido como fosforilación oxidativa. Este trabajo, llevado a cabo por el equipo de la Dra. Cristina Ugalde en colaboración con la Dra. Erika Fernández Vizarra de la Universidad de Padua, Italia, demuestra por primera vez la bifurcación de la cadena respiratoria en dos organizaciones estructural y funcionalmente independientes que coexisten en células y tejidos humanos. La formación de cada tipo de cadena respiratoria depende de la prevalencia específica de tejido de las distintas isoformas de la proteína COX7A, que son componentes estructurales de la citocromo c oxidasa o complejo IV mitocondrial. Los autores han demostrado que tanto los niveles de las isoformas COX7A, como la doble organización de la cadena respiratoria, están regulados por el estado metabólico de las células a través de la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH).
La PDH constituye un importante punto de convergencia que regula la obtención del ATP mediante la reprogramación metabólica entre la glucolisis anaeróbica y el metabolismo oxidativo aeróbico. Por ello juega un papel fundamental en el desarrollo de patologías muy variadas, que van desde las enfermedades del metabolismo energético hasta el cáncer. Cuando la PDH está activa convierte el piruvato en acetil-coA, aumentando la entrada de acetil-coA al ciclo de Krebs y promoviendo el metabolismo oxidativo. El equipo de la Dra. Ugalde ha demostrado que estas condiciones inducen una cadena respiratoria de tipo oxidativo con mucha capacidad bioenergética, es decir, muy eficiente en la síntesis de ATP. Por el contrario, cuando la PDH está inactiva se potencia la tasa de captación de glucosa para obtener ATP de la glucolisis, incluso en presencia de oxígeno, lo que deriva en un aumento en la producción de lactato. Este fenómeno, conocido como efecto Warburg, es un sello característico de la reprogramación metabólica que ocurre por ejemplo en células cancerosas. Los autores de este estudio han demostrado que estas condiciones “apagan” la cadena respiratoria oxidativa. En su lugar, se promueve la formación de otra cadena respiratoria glucolítica, menos eficiente desde el punto de vista bioenergético, pero que permite una mejor adaptación de las células al entorno glucolítico.
Conceptualmente, este trabajo, publicado en la revista Cell Metabolism, cuestiona la idea popular de la cadena respiratoria como una sola unidad funcional. Asimismo, demuestra la relación existente entre las diferentes señales metabólicas que convergen en la PDH y la regulación estructural y funcional de la cadena respiratoria, en el que las isoformas COX7A juegan un papel central. Por último, este estudio ofrece un nuevo enfoque para explicar la contribución de la cadena respiratoria a la adaptación del metabolismo anaeróbico tanto en células tumorales como en otras condiciones patológicas. De esta manera, destaca la necesidad de aclarar la relevancia de cada tipo de cadena respiratoria en los distintos contextos fisiopatológicos, tanto desde un punto de vista bioquímico como desde una perspectiva biomédica.
Referencia Bibliográfica:
Two independent respiratory chains adapt OXPHOS performance to glycolytic switch. Erika Fernández-Vizarra, Sandra López-Calcerrada, Ana Sierra-Magro, Rafael Pérez-Pérez, Luke E Formosa, Daniella H Hock, María Illescas, Ana Peñas, Michele Brischigliaro, Shujing Ding, Ian M Fearnley, Charalampos Tzoulis, Robert D S Pitceathly, Joaquín Arenas, Miguel A Martín, David A Stroud, Massimo Zeviani , Michael T Ryan, Cristina Ugalde. Cell Metab. 2022 Nov 1;34(11):1792-1808.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.09.005.
