El Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12) lidera la primera alternativa a un tratamiento que demuestra una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante tanto en la supervivencia libre de progresión como en la supervivencia global en primera línea de mantenimiento para adultos con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) en estadío avanzado. Se trata de un ensayo clínico en fase 3 cuyos resultados acaba de publicar la revista ‘The Lancet‘ coincidiendo con la presentación del estudio en una de las citas más importantes de la oncología, el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO) celebrado en Chicago, donde se presentan los últimos avances en investigación del cáncer.

Esta nueva combinación de tratamiento, un tipo de inmunoterapia (atezolizumab Tecentriq®) más el inhibidor lurbinectedina, desarrollado por la compañía española PharmaMar, no solo mejora la eficacia del tratamiento estándar, sino que también retrasa la progresión de la enfermedad y aumenta la supervivencia global de los pacientes con cáncer microcítico (de células pequeñas) de pulmón. Actualmente, lurbinectedina se administra en segunda línea de tratamiento, después de que los pacientes hayan recaído. Su aprobación en primera línea, representaría un paso significativo en el tratamiento de mantenimiento a los pacientes con esta grave enfermedad.

“Lurbinectedina aumenta la eficacia de la inmunoterapia porque es capaz de inducir un contexto inmune más respondedor, el tumor se hace más inmunogénico y responde mejor a la inmunoterapia” explica Luis Paz-Ares, jefe de Servicio de Oncología Clínica del Hospital 12 de Octubre, responsable del grupo Oncología Torácica y Clínico-Traslacional del Instituto de Investigación i+12 e investigador principal de este ensayo clínico. “La tolerancia a esta nueva estrategia terapéutica es adecuada –continúa- y en base a estos resultados consideramos que probablemente se adapte esta nueva combinación como nuevo estándar de tratamiento en este contexto clínico”.

El cáncer de pulmón de células pequeñas representa el 15 por ciento de los cánceres de pulmón y es particularmente relevante porque es el subtipo más agresivo de cáncer de pulmón, está ligado prácticamente en todos los casos al uso de tabaco y los tratamientos disponibles tienen limitación de eficacia.

Según el doctor Paz-Ares, en la mayor parte de los casos se diagnostica con metástasis y, por lo tanto, la base del tratamiento reside esencialmente en las terapias sistémicas, es decir, aquellas que, al ser distribuidas por la sangre afectan a todas las partes del cuerpo donde hay enfermedad. “Desafortunadamente, a pesar de los avances en el conocimiento biológico del cáncer microcítico, hemos mejorado muy poco el tratamiento y sus resultados. De hecho, a día de hoy, la supervivencia esperada, a pesar de haber introducido recientemente la inmunoterapia, es relativamente baja, menos de un 10 por ciento a largo plazo. Esta nueva combinación de tratamiento de mantenimiento, es la primera que impacta en la supervivencia”.

Se abre la puerta, además, a la utilización de esta combinación terapéutica en estadios de la enfermedad aún más precoces, no solo como tratamiento de mantenimiento sino también como tratamiento inicial.

UN ENSAYO CON 660 PACIENTES DE 13 PAÍSES

Se incluyeron 660 pacientes en 91 centros de 13 países (7 centros españoles) en el estudio clínico IMforte. Los pacientes tenían diagnóstico con cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico sin tratamiento previo, sin antecedentes de metástasis cerebrales y con buen estado funcional. Todos recibieron terapia estándar de inducción. Si presentaban respuesta tumoral o estabilización seguían en el ensayo con la terapia de mantenimiento con lurbinectedina y atezolizumab (rama experimental) o atezolizumab solo (rama estándar).

Tras una mediana de seguimiento de 15 meses, la supervivencia sin crecimiento del tumor fue de 5,4 meses en comparación con los 2,1 meses en los que recibieron atezolizumab solo. Los pacientes que recibieron lurbinectedina y atezolizumab como terapia de mantenimiento tuvieron un riesgo 46 por ciento menor de que su cáncer creciera o cambiara que aquellos que recibieron atezolizumab solo.

La supervivencia global para los pacientes que recibieron lurbinectedina y atezolizumab fue de 13,2 meses. En comparación, la mediana de supervivencia global para quienes recibieron atezolizumab solo fue de 10,6 meses. Los pacientes que recibieron lurbinectedina y atezolizumab como terapia de mantenimiento tuvieron un riesgo de muerte un 27 por ciento menor que aquellos que recibieron atezolizumab solo.

Los pacientes tratados con lurbinectedina y atezolizumab experimentaron más efectos secundarios, que aquellos únicamente tratados con atezolizumab, aunque el perfil de seguridad fue predecible, manejable y no se apreciaron efectos inesperados. Este ensayo ha sido liderado y financiado por la farmacéutica Roche, en colaboración con Jazz Pharmaceuticals.

Referencia bibliográfica: Efficacy and safety of first-line maintenance therapy with lurbinectedin plus atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer (IMforte): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial.

FUENTE: Noticias del 12

El Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12) es uno de los centros que ha liderado el desarrollo clínico del primer fármaco oral eficaz frente al cáncer de pulmón no microcítico (de células no pequeñas o células grandes) con mutación en el gen HER2, que afecta especialmente a no fumadores y a mujeres. Los resultados de este ensayo clínico internacional, publicados en una de las revistas científicas de más prestigio, ‘The New England Journal‘, demuestran que por primera vez se produce una reducción tumoral importante y duradera con un perfil de efectos secundarios favorable.

Este tratamiento está diseñado para atacar específicamente HER2, que se encuentra mutado en un 2% de los canceres de pulmón y que afecta, sobre todo, a personas que no han fumado, en un porcentaje de entre 60 y 70% y a mujeres (70%). Jon Zugazagoitia, oncólogo médico del Hospital 12 de Octubre, responsable del Grupo de investigación Microambiente Tumoral e Inmunoterapia del Instituto de Investigación i+12 y autor senior de este ensayo, explica que “se trata de un tumor con un curso de la enfermedad agresivo, un pronóstico desfavorable en comparación con otros cánceres de pulmón de células no pequeñas y bastante tendencia a hacer metástasis cerebrales. Conocíamos desde hacía tiempo que el oncogén HER2 podía encontrarse mutado en algunos pacientes con cáncer no microcítico de pulmón, y esta alteración molecular era importante en la progresión y el curso clínico de estos tumores, pero no disponíamos de terapias orales para poder bloquear su actividad de manera selectiva en esta enfermedad”.

EL ENSAYO CLÍNICO

El ensayo Beamion LUNG-1 ha evaluado Zongertinib en un ensayo de fase 1 en 126 pacientes con cáncer de células no pequeñas avanzado o metastásico con mutación en HER2 distribuidos en diversos grupos según el tipo de mutación y tratamientos previos, y ha mostrado resultados prometedores. El grupo que ha obtenido mejores resultados ha sido el de 75 pacientes tratados previamente con quimioterapia o inmunoterapia, donde más del 70% de los mismos ha tenido una reducción significativa del tumor, con una mediana de duración de respuesta de alrededor de 14 meses, y una mediana de supervivencia libre de progresión del tumor en torno a los 12 meses.

El doctor Zugazagoitia explica que “es el primer fármaco de administración oral que ha demostrado controlar la enfermedad de manera significativa en tumores pulmonares con mutación activadora en HER2, es decir, que ha conseguido producir respuestas tumorales profundas y duraderas en el tiempo para los pacientes con esta enfermedad. Había datos preclínicos que lo sugerían, pero el ensayo lo ha confirmado. Y todo esto con un perfil de efectos secundarios muy favorables. La mayor parte de los pacientes toleran el tratamiento sin necesidad de reducir las dosis y los efectos adversos graves de grado 3 ó 4 son anecdóticos. No se ha reportado además ningún caso de inflamación pulmonar hasta la fecha”.

El siguiente paso será un ensayo en fase III para demostrar que este tratamiento es más beneficioso que la quimio-inmunoterapia como primer tratamiento. Si se confirman los resultados, Zongertinib podría convertirse en el tratamiento estándar para estos pacientes que hasta ahora apenas tenían alternativas terapéuticas dirigidas.

Para Jon Zugazagoitia “este ensayo fase 1 ha demostrado que Zongertinib ofrece un balance óptimo de eficacia con poca toxicidad en pacientes con cáncer de pulmón no micrótico HER2 mutado, lo que es una buenísima noticia. Los resultados que esperamos del ensayo fase III pueden incluso ser más beneficiosos puesto que el fármaco en este caso se administrará al inicio de la enfermedad, en pacientes no tratados”. “Creo –concluye- que, esta línea de fármacos dirigidos abre la puerta a que podamos tratar esta enfermedad de manera efectiva, y aunque no podamos curarla en estadios avanzados (al menos de momento), sí podamos cronificarla, permitiendo que los pacientes puedan convivir con la enfermedad y seguir su vida”.

Referencia bibliográfica: Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer

Equipo liderado por John V. Heymach, del Centro Oncológico M.D. Anderson. Autor senior. Jon Zugazagoitia, oncólogo médico del Hospital 12 de Octubre, responsable del Grupo Microambiente tumoral e inmunoterapia del Instituto de Investigación i+12.

FUENTE: Noticias del 12

Una investigación liderada por el Instituto de Investigación del Hospital público 12 de Octubre (i+12), en colaboración con el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, ha descubierto el motivo por el cual se incrementa el riesgo de padecer neoplasias mieloproliferativas crónicas, un grupo de enfermedades que afectan al funcionamiento de la médula ósea. Se trata del incremento de una proteína que debilita las respuestas inmunitarias del cuerpo. Se llama PD-L1 y su aumento dispara el desarrollo de la enfermedad, una vez adquirida la mutación genética que provoca estas patologías. El hallazgo abre la puerta a la aplicación de fármacos anti PD-L1, ya usados en otros tumores, que podrían frenar la progresión de estas enfermedades a otras potencialmente mortales como la leucemia o la mielofibrosis.

Aunque hace más de una década ya se describió que la variante genética haplotipo 46/1 de JAK2 explica casi el 30 por ciento del riesgo de la población a padecer neoplasias mieloproliferativas crónicas, hasta este momento nadie había logrado explicar el por qué. Gonzalo Carreño, hematólogo, investigador del grupo de investigación Hematología Traslacional del Instituto i+12, investigador principal y autor del trabajo The JAK2 46/1 haplotype influences PD-L1 expression, publicado en la revista Blood, explica el hallazgo: “Realizamos estudios de interacción del ADN y vimos que una variante genética, el haplotipo 46/1 de JAK2 interaccionaba con la proteína PD-L1, y vimos que la población que tiene ese gen tenía incrementada la PD-L1. Esta proteína actúa como un freno a las respuestas inmunitarias del cuerpo. Esto hace que, si has adquirido las mutaciones características de la neoplasia mieloproliferativa, la enfermedad progrese más rápidamente o con mayor frecuencia”.

Se da la circunstancia de que, aunque las neoplasias mieloproliferativas son un grupo de enfermedades raras, con una incidencia poblacional de 2 casos por cada 100.000 habitantes, el haplotipo 46/1 de JAK2 lo tiene cerca del 50 por ciento de la población. El detonante del desarrollo de la enfermedad sería la interacción con PD-L1.

El doctor Carreño explica que existen ya fármacos anti PD-L1 que se usan para enfermedades como el cáncer de pulmón o linfomas. “Estos fármacos son eficaces y se toleran muy bien. Cuando el paciente adquiere la mutación de la enfermedad, al principio tiene poca carga tumoral, menos síntomas y puede tardar años en progresar a fases terminales, como leucemia aguda o mielofibrosis, que son las que disminuyen la supervivencia y calidad de vida. Esta investigación abre la puerta al uso de estos fármacos en estas patologías. Administrados en estadios precoces, frenaríamos la progresión, mejoraríamos el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes, disminuiríamos los síntomas y las complicaciones de la enfermedad”.

Por su parte, el doctor Miguel Manzanares, investigador del CBM y uno de los autores del estudio, destaca: “Este trabajo es un ejemplo de cómo la investigación básica en biología molecular puede tener un impacto directo en la comprensión y posible tratamiento de enfermedades humanas. Hemos identificado una interacción genética funcional que no solo explica un riesgo clínico, sino que además abre nuevas perspectivas terapéuticas”.

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas son enfermedades tumorales de la célula madre hematopoyética en las cuales se produce una proliferación anómala de las células de la sangre. En consecuencia, los pacientes tienen muchas plaquetas, muchos glóbulos rojos o se les fibrosa la médula ósea con lo cual tienen complicaciones como el aumento del riesgo de trombosis, síntomas constitucionales como pérdida de peso y sudoración, picores que no se controlan bien y a la larga complicaciones como el desarrollo de leucemia aguda o mielofibrosis.

Los investigadores advierten que será necesario validar estos resultados en modelos animales y ensayos clínicos antes de incorporar estos tratamientos a la práctica clínica habitual. Para el doctor Carreño “estamos ante un gran avance en el conocimiento del porqué se producen estas enfermedades y, sobre todo, ante una oportunidad de buscar nuevas dianas terapéuticas en estos pacientes”.

Referencia Bibliografica:The JAK2 46/1 haplotype influences PD-L1 expression. Gonzalo Carreño-Tarragona, María Tiana, Raquel Rouco, Alejandra Leivas, Jesús Victorino, Roberto García-Vicente, Andrew J Chase, Andrea Maidana, William J Tapper, Rosa Ayala, Nicholas C P Cross, Joaquín Martínez-López, Miguel Manzanares. Blood. 2025 May 8;145(19):2196-2201. doi: 10.1182/blood.2023023787.

Estudio financiado por el Instituto de Salud Carlos III, la Agencia Estatal de Investigación, la Asociación Española Contra el Cáncer y CRIS contra el Cáncer.

FUENTE: Noticias H12O; DIARIO Médico

El Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) participa en un estudio que utiliza la Inteligencia Artificial (IA) como ayuda en la predicción de respuesta a inmunoterapia en cáncer de pulmón, a partir de datos del mundo real, la historia clínica y hemogramas de control obtenidos durante los primeros ciclos de tratamiento. En este trabajo, que ha sido publicado en la revista ‘Cancer Immunology, Immunotherapy‘, colaboran también, junto a la Universidad Politécnica de Madrid, el Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERBBN), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), el Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz y la Clínica Universidad de Navarra no Universitaria.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 5 por ciento para los casos más avanzados con metástasis. En los últimos años se han desarrollado diversas terapias basadas en fomentar la respuesta inmune y bloquear los sistemas desarrollados por las células tumorales para evitar esta respuesta. Este tipo de tratamientos se conocen como inmunoterapias y no sólo ha permitido mejorar el pronóstico de los pacientes con este tipo de cánceres tan agresivos, sino evitar la aparición de efectos secundarios asociados a tratamientos más clásicos como la quimioterapia.

Numerosos estudios se han enfocado en estudiar las rutas metabólicas y de señalización celular asociadas a la respuesta inmune en profundidad. No obstante, debido a la variabilidad inmune existente entre los pacientes, tanto por factores internos como externos, la respuesta a las inmunoterapias es muy diversa. Así, una fracción muy relevante de pacientes elegibles para el tratamiento acaban progresando, a pesar de observar que en un primer momento respondían al tratamiento.

Los investigadores han desarrollado y validado un algoritmo de inteligencia artificial capaz de predecir con precisión qué pacientes responderán a la inmunoterapia a partir de datos del mundo real (DMR o real world data RWD). Este sistema se basa únicamente en información disponible en la historia clínica y hemogramas de control obtenidos durante los primeros ciclos de tratamiento, bajo la hipótesis de que la respuesta durante el inicio del tratamiento nos puede dar pistas de la evolución del paciente a largo plazo.

Para monitorizar la respuesta, únicamente se han usado datos relacionados con el estado del paciente, las reacciones adversas inmunomediadas y las analíticas de sangre de los pacientes que se realizan, generalmente cada ciclo de inmunoterapia. El modelo propuesto usa información sobre la presencia de metástasis en el sistema nervioso central, la aparición de neumonitis o colitis al comienzo de la inmunoterapia y el diagnóstico de diabetes tipo I, además de las variables de hemograma lactato deshidrogenasa, el conteo absoluto de linfocitos y el ratio plaquetas/linfocitos en sangre, estas recogidas en el tiempo. Los resultados obtenidos, publicados en la revista Cancer Immunology, Immunotherapy, han demostrado que es posible obtener buenas predicciones con información fácilmente disponible.

Esto supone un paso más en la medicina personalizada, permitiendo mejorar la eficacia del tratamiento, enfocar los ensayos clínicos en los pacientes con mayor riesgo de progresión y minimizar la aparición de efectos secundarios innecesarios, además de contribuir a la reducción de costes sanitarios.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación, con cofinanciación del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). Asimismo, ha recibido financiación del proyecto INGENIO del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y de los fondos Next Generation UE. Además, ha sido parcialmente financiado por la beca Leonardo a investigadores y creadores culturales 2019 de la Fundación BBVA y por el proyecto MAGERIT-CM, en el marco del programa de I+D en Tecnologías de la Comunidad de Madrid.

Referencia bibliografica: Monitoring peripheral blood data supports the prediction of immunotherapy response in advanced non-small cell lung cancer based on real-world data. Ana D Ramos-Guerra, Benito Farina, Jaime Rubio Pérez, Anna Vilalta-Lacarra, Jon Zugazagoitia, Germán Peces-Barba, Luis M Seijo, Luis Paz-Ares, Ignacio Gil-Bazo, Manuel Dómine Gómez, María J Ledesma-Carbayo. Cancer Immunol Immunother. 2025 Feb 25;74(4):120. doi: 10.1007/s00262-025-03966-9.

FUENTE: Noticias H12O

Una investigación del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (Instituto i+12) y la Universidad Francisco de Vitoria ha demostrado que es posible adelgazar la membrana de la célula tumoral del cáncer de páncreas, haciéndola más permeable y permitiendo que la quimioterapia penetre de manera mucho más efectiva. Los investigadores han inhibido una proteína llamada ELOVL6, presente en la membrana plasmática de las células, lo que hace que pierda su función y se altere su rigidez y permeabilidad. Esta acción aumenta la eficacia del tratamiento, permitiendo además reducir la dosis de tratamiento necesaria y, con ello, su toxicidad.

Víctor Sánchez-Arévalo, jefe del Grupo de Oncología Molecular de la Universidad Francisco de Vitoria – Instituto i+12 e investigador principal de este estudio, destaca que este hallazgo, publicado en la revista Nature Communications, representa uno de los avances más prometedores de los últimos años en este tipo de cáncer. Explica que “la enzima ELOVL6 es responsable del alargamiento de las cadenas de ácidos grasos presentes, entre otros, en las membranas plasmáticas de las células. Su inhibición o silenciamiento, tanto por métodos químicos como genéticos, altera las propiedades físico-químicas de la membrana celular, haciéndola menos rígida y más permeable. Como resultado, la quimioterapia la atraviesa con mayor facilidad potenciando su acción”.

Según el doctor Sánchez-Arévalo, este efecto solo ocurre en las células tumorales. “Hemos observado que la expresión de la ELOVL6 está regulada por el oncogén c-MYC. Y como el c-MIC suele estar alterado y sobreexpresado en el cáncer de páncreas, eso implica que también hay altos niveles de ELOVL6. De esta forma, cuando aplicamos un inhibidor de la ELOVL6, afectamos principalmente a las células tumorales sin comprometer significativamente a las sanas. En estas, con niveles normales de expresión del c-MYC, la membrana mantiene su estructura y es más resistente a la quimioterapia», enfatiza.

Por otro lado, el investigador añade que el efecto se observa principalmente con quimioterapias que utilizan nanopartículas para cargar los fármacos contra las células tumorales, como el paclitaxel, medicamento utilizado en el tratamiento del cáncer de páncreas. Como resultado, es posible obtener el mismo efecto sobre las células cancerosas con una dosis menor de quimioterapia, reduciendo también su toxicidad. Este descubrimiento es especialmente relevante, dado que el cáncer de páncreas es un tumor altamente resistente a la quimioterapia.

SIN AVANCES EN DÉCADAS

La supervivencia en cáncer de páncreas no supera el 12 por ciento y es un tumor en el que apenas se han logrado avances significativos en las últimas décadas. Además, suele presentar escasa sintomatología en sus primeras etapas, por lo que, cuando aparecen los primeros signos clínicos y se diagnostica, la enfermedad suele estar en estado metastásico. Además de ser altamente quimiorresistente, se trata de un tumor en el que la inmunoterapia, a pesar de su impacto en otros tipos de cáncer, ha mostrado resultados muy limitados.

El impacto del cáncer de páncreas sigue en aumento y se proyecta que será la tercera causa de muerte por cáncer en 2025 y la segunda en 2030 en el mundo occidental. El doctor Sánchez-Arévalo señala que el diagnóstico tardío y la quimiorresistencia, en gran parte debido a la escasa vascularización tumoral, contribuyen a su mal pronóstico. “Existe, por tanto, una necesidad urgente de profundizar en la comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a este tumor para desarrollar opciones terapéuticas más efectivas. Este hallazgo es uno de los más prometedores de los últimos años, y esperamos avanzar en la investigación para validarlo en ensayos clínicos”, concluye.

SOBRE EL ESTUDIO

Este estudio se ha llevado a cabo en líneas celulares y en modelos animales, específicamente en ratones, donde los resultados han sido muy prometedores. No solo se ha logrado eliminar el tumor, sino que además no se observa recurrencia, ya que el tratamiento potencia la acción de la quimioterapia e impide la migración de las células tumorales.

El siguiente paso será probar esta estrategia en modelos preclínicos avanzados, como avatares tumorales derivados de pacientes, y optimizar el inhibidor químico para desarrollar una versión más específica que pueda ser utilizada en ensayos clínicos con pacientes.

REFERENCIA BIBLIOGRAFICA: La inhibición del metabolismo lipídico impulsado por c-MYC en el cáncer de páncreas mejora la quimiosensibilidad al dirigirse a ELOVL6

FUENTE: Noticias H12O