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Nature Communications – Los receptores β1-adrenérgicos fusionan la mitocondria y la angiogénesis en una nueva terapia contra el cáncer.

Científicos de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) han demostrado que el bloqueo coordinado de la actividad mitocondrial y de la angiogénesis por el nebivolol frena el crecimiento de los tumores de mama y colon.

El cáncer constituye un problema de salud a nivel mundial por los elevados costes sociales y económicos que comporta. Por esto, se hace necesario el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas. El reposicionamiento de fármacos utilizados en otras enfermedades para el tratamiento del cáncer es una estrategia alternativa a la búsqueda de nuevas drogas. Esta aproximación minimiza la inversión multimillonaria, así como el tiempo para que las drogas puedan aplicarse al paciente oncológico, ya que sus efectos secundarios son conocidos. Esta estrategia puede ser especialmente relevante en la terapia combinada de pacientes con enfermedad metastásica.

En un estudio publicado en la revista Nature Communications, investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO, UAM-CSIC), también vinculados con el CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII) y con el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12-UAM), siguiendo la estrategia del reposicionamiento de fármacos, descubren el gran potencial antitumoral del nebivolol, un fármaco anti-hipertensivo, que evita el crecimiento y la angiogénesis de los tumores.

Las mitocondrias, conocidos como la central energética celular, además de producir energía, regulan el metabolismo, la señalización y la toma de decisiones sobre la vida o muerte de la célula. No es de extrañar que la disfunción mitocondrial esté involucrada en la génesis y/o progresión de un gran número de enfermedades, incluyendo el cáncer, la neurodegeneración, el síndrome metabólico, enfermedades raras y el propio envejecimiento. Encontrar las bases moleculares de la disfunción mitocondrial en estas enfermedades y sus potenciales terapias constituye parte de la línea de investigación que dirige el Prof. José M. Cuezva en el CBMSO. Para ello, -explica la Dra. Cristina Nuevo Tapioles, primera autora de este trabajo- hemos buscado fármacos activadores e inhibidores de la respiración mitocondrial, en una librería de más de mil drogas ya aprobados por su uso en pacientes con distintos tipos de enfermedades.

En el trabajo publicado en Nature Communications se han encontrado trece compuestos, pautados para el tratamiento de cinco enfermedades además del cáncer, que cumplen un criterio muy restrictivo como inhibidores de la respiración mitocondrial, que es una diana emergente en el tratamiento del cáncer. Entre ellos, se ha elegido al inhibidor β1-adrenérgico nebivolol, que se emplea como anti-hipertensivo en enfermedad cardiovascular, como candidato para el estudio en detalle de su mecanismo de acción antitumoral porque la capacidad de producción de energía de las mitocondrias depende, en algunas situaciones de la vía adrenérgica.

Los investigadores han descubierto que las células de muy distintos tipos de tumores (mama, colon, pulmón, etc..) expresan receptores β1-adrenérgicos cuya actividad es necesaria para el correcto funcionamiento de sus mitocondrias. Así, el nebivolol, por bloquear estos receptores, inhibe la respiración mitocondrial de las células tumorales sin causar efecto sobre células no tumorales. La acción del nebivolol sobre la mitocondria de  la célula tumoral se ejerce a dos niveles y tiene como consecuencia el déficit energético y daño oxidativo por forzar la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por un lado, el nebivolol previene la fosforilación de la subunidad NDUFS7 del Complejo I de la cadena de transporte electrónico (Fig. 1), lo que inhibe su actividad y la respiración. Por otro lado, aumenta la cantidad mitocondrial del inhibidor fisiológico de la ATP sintasa, que es el motor molecular que sintetiza el ATP (moneda energética celular), lo que conduce a la inhibición de su actividad y la caída del ATP celular (Fig. 1). Ambos mecanismos contribuyen a la sobreproducción de ROS (Fig. 1).Fig. 1. El tratamiento con nebivolol frena el crecimiento tumoral por inhibir la función bioenergética de la mitocondria y la proliferación de las células endoteliales. Por un lado, actúa sobre los receptores β1-adrenérgicos de las células tumorales inhibiendo el metabolismo mitocondrial a nivel del complejo I y de la ATP sintasa. Por otro lado, actúa sobre los mismos receptores en las células endoteliales inhibiendo su flujo glucolítico y deteniendo así su progresión en la fase G0/G1 del ciclo celular, impidiendo su proliferación. En conjunto, ambos eventos causan una crisis metabólica y oxidativa de la célula frenando el crecimiento tumoral.

Además de las dos dianas mitocondriales, los investigadores han descubierto que el tratamiento con nebivolol también inhibe la proliferación de las células endoteliales que son necesarias para generar los vasos sanguíneos que alimentan a los tumores para su crecimiento (Fig. 1). El mecanismo de acción del nebivolol sobre las células endoteliales está mediado por la inhibición de la señalización β1-adrenérgica sobre el flujo glucolítico, que es la vía principal de producción de energía de estas células (Fig. 1). En su conjunto, el nebivolol actúa inhibiendo dos características fenotípicas necesarias para el desarrollo de los tumores, su metabolismo energético y la angiogénesis, lo que produce una crisis metabólica y de estrés oxidativo en las células provocando su muerte e impidiendo el crecimiento del tumor.

En resumen, los investigadores de la UAM han descubierto un nuevo fármaco para el tratamiento del cáncer que ya está aprobado para su uso en humanos, abriendo un futuro esperanzador para los pacientes con cáncer. Por otro lado, sientan las bases para el desarrollo de ensayos clínicos denominados “basket trials” de pacientes oncológicos que tengan como denominador común receptores β1-adrenérgicos en sus células tumorales.

Referencia bibliográfica: Nuevo-Tapioles C, Santacatterina F, Stamatakis, K, Nuñez de Arenas, C, Gómez de Cedrón, M, Formentini, L and Cuezva JM. Coordinate β-adrenergic inhibition of mitochondrial activity and angiogenesis arrest tumor growth. Nat Commun 11, 3606 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17384-1

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The EMBO Journal – Mecanismos moleculares en las enfermedades mitocondriales asociadas a mutaciones en el complejo IV de la cadena respiratoria.

Investigadores del grupo de Enfermedades Raras, Mitocondriales y Neuromusculares del Instituto i+12, han coordinado un estudio colaborativo internacional publicado en la prestigiosa revista EMBO Journal detalla los mecanismos moleculares que tienen lugar en las enfermedades mitocondriales asociadas a mutaciones en el complejo IV de la cadena respiratoria. Se trata de un paso fundamental para la comprensión y diagnóstico de las patologías mitocondriales, que afectan aproximadamente a uno de cada 5.000 nacidos.

El trabajo ha sido coordinado por Cristina Ugalde, investigadora de la U723 CIBERER que lidera Miguel Ángel Martín Casanueva en el Hospital 12 de Octubre de Madrid, junto con Antoni Barrientos, del University of Miami Miller School of Medicine.

Los genes MT-CO1/2 codifican proteínas esenciales de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM), necesaria para producir la mayor parte de la energía química en forma de ATP, que es fundamental para la correcta actividad de todas las células y tejidos del organismo. La CRM está compuesta por cuatro complejos enzimáticos multiproteicos (complejos I al IV), que a su vez pueden asociarse en estructuras supramoleculares conocidas como supercomplejos, cuya función se debate desde hace más de 20 años…

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FUENTE: CIBER

Referencia Bibliográfica: Teresa Lobo‐Jarne, Rafael Pérez‐Pérez, Flavia Fontanesi, Alba Timón‐Gómez, Ilka Wittig, Ana Peñas, Pablo Serrano‐Lorenzo, Inés García‐Consuegra, Joaquín Arenas, Miguel A Martín, Antoni Barrientos, Cristina Ugalde. Multiple pathways coordinate assembly of human mitochondrial complex IV and stabilization of respiratory supercomplexes. The EMBO Journal. DOI: 10.15252/embj.2019103912

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El grupo de investigación de la Dra. María Vallet consigue usar bacterias en la lucha contra el cáncer

La catedrática de Química Inorgánica de la Facultad de Farmacia de la UCM, María Vallet Regí, y responsable del grupo de investigación Biomateriales Inteligentes del  Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12-UCM), lleva muchos años trabajando con nanopartículas mesoporosas de sílice diseñadas para llevar fármacos a zonas concretas.

El grupo ya tenía una amplia experiencia con bacterias, en investigaciones como la infección en prótesis (tema que acaba de recibir el tercer premio de la OTRI-UCM al mejor vídeo de divulgación), pero lo que no habían hecho hasta ahora era cargarlas con nanopartículas para que fueran el transporte hacia la masa tumoral.

La idea del trabajo, parte de la evidencia científica de que «determinadas cepas bacterianas son capaces de colonizar de forma muy eficaz tejidos tumorales guiadas por las condiciones particulares presentes allí, tales como entornos hipóxicos, con bajos niveles de oxígeno, o por la presencia de gradientes de determinadas biomoléculas», así que se pensó en utilizar esa habilidad para utilizarlas como el transporte de las nanopartículas.

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FUENTE: TRIBUNA COMPLUTENSE

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Un estudio avanza en el diagnóstico rápido de niños con malaria asintomática

Investigadores de los grupos de Investigación de Inmunodeficiencias e Inmunología del Trasplante y de Investigación Traslacional en Malaria del Instituto de Investigación i+12, han identificado por primera vez en niños asintomáticos proteínas recurrentes del parásito del paludismo.

En concreto, han descubierto dos antígenos -sustancias extrañas que desencadenan la formación de anticuerpos y provocan respuesta inmunitaria- que podrían servir como método de diagnóstico.

Nuevos antígenos

La descripción de estos y de otro grupo de antígenos vinculados a la malaria se publica en la revista Scientific Reports, en un artículo que lideran investigadores de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y de la Universidad Rey Juan Carlos, también en Madrid.

El paludismo es causado por parásitos del género Plasmodium que se transmiten al ser humano por la picadura de mosquitos hembra infectados del género Anopheles, los llamados vectores del paludismo; hay cinco especies de parásitos causantes del paludismo en el ser humano, si bien dos de ellas- Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax– son las más peligrosas, explica en su web la OMS.

El trabajo que ahora se publica se centra en Plasmodium falciparum, que causa la mayor mortalidad en niños, y en las infecciones asintomáticas que suponen una vía oculta de transmisión de la malaria.

Una de las explicaciones de que en algunos lugares del mundo exista malaria endémica es que aproximadamente el 50 % de las poblaciones examinadas padece paludismo subclínico, detalla a Efe José M. Bautista, de la UCM y uno de los autores del estudio, quien señala que esto provoca que se mantengan los reservorios del parásito.

De esta forma, el mosquito tiene de dónde transmitir la enfermedad y como los asintomáticos no se tratan con antimaláricos se mantienen los ciclos de transmisión, añade este bioquímico.

250 muestras de adultos y menores de Ghana

Los científicos examinaron unas 250 muestras de adultos y menores de cinco años de Ghana y vieron que el 50 % eran asintomáticos. Al estudiar las muestras con la técnica PCR, los investigadores detectaron en estas personas el parásito en cantidades muy pequeñas.

En un estudio de inmunoproteómica, los investigadores buscaron qué proteínas del parásito eran reconocidas por las inmunoglobulinas G (IgG), uno de los cinco tipos de anticuerpos que produce el organismo. Así, identificaron, entre las que más se repetían, un grupo de cinco que provocaban una respuesta inmunitaria mayor.

Los investigadores identificaron además qué proporción en concreto de la proteína es la que identifica el sistema inmune, los llamados epítopos (toda la proteína es reconocida como antígeno pero hay zonas que son en las que se fija el sistema inmunitario).

Cinco epítopos en «el top»

De los cinco antígenos/epítopos seleccionados, dos de ellos aparecieron solo en las muestras de los menores de cinco años.

Estos son epítopos del parásito (el START y el PDI8) que no se habían descrito anteriormente en niños asintomáticos.

En estos, los científicos vieron que aparecían las inmunoglobulinas que los reconocen, lo que sugiere que podrían utilizarse para diagnosticar de forma diferencial la malaria subclínica en los menores de cinco años.

Según Bautista, estos antígenos podrían utilizarse como diagnóstico rápido en sangre; quien dé positivo podría ser tratado y así se reduciría el nivel global de contagios.

Los investigadores seguirán buscando más epítopos con el objetivo de hacer un «mapa global» que hable del estado de la enfermedad, de cómo el sistema inmune la combate y de por qué algunas personas están más protegidas que otras, resume este investigador, adscrito también al Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre.

FUENTE: EFE Futuro – Autor: Noemí G. Gómez 

Referencia Bibliográfica: G Azcárate I, Marín-García P, Abad P, Pérez-Benavente S, Paz-Artal E, Reche PA, Fobil JN, Rubio JM, Diez A, Puyet A, Bautista JM. Plasmodium Falciparum Immunodominant IgG Epitopes in Subclinical Malaria. Sci Rep. 2020 Jun 10;10(1):9398. doi: 10.1038/s41598-020-66384-0

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The EMBO Journal – La obesidad también depende de la actividad de las mitocondrias del músculo.

Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) pertenecientes al grupo de investigación Metabolismo Energético Traslacional del Instituto i+12, han demostrado en un estudio publicado el 03 junio de 2020 en la revista The EMBO Journal, que el desarrollo de enfermedades metabólicas sistémicas es dependiente de la actividad muscular de la enzima mitocondrial ATP sintasa, cuello de botella de la producción de energía biológica.

En este trabajo, utilizando un modelo de ratón que expresa de manera regulada el inhibidor de la actividad de la ATP sintasa específicamente en el músculo esquelético, se ha demostrado que los ratones que tienen parcialmente inhibida la actividad de sus mitocondrias acumulan grasa y son más propensos a desarrollar diabetes de tipo 2 cuando se alimentan con una dieta grasa. La crisis energética mitocondrial modifica el metabolismo de la célula muscular que pasa a consumir aminoácidos ramificados como fuente de acetil-CoA para la síntesis de lípidos. Esto genera una alteración en las especies lipídicas y en la producción de radicales del oxígeno, que finalmente contribuyen a la aparición de la resistencia a la insulina. Mediante un cribado de fármacos, ya aprobados por la FDA para su uso en clínica, los investigadores han identificado el antioxidante edaravone como un potente activador de la función mitocondrial y, por lo tanto, como un posible tratamiento para este tipo de enfermedades metabólicas. 

El trabajo ha sido dirigido por Laura Formentini, investigadora Ramón y Cajal de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), quien dirige un grupo emergente integrado en el laboratorio del Profesor J.M. Cuezva en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO, UAM-CSIC).

Además de la UAM y el CSIC, los investigadores están vinculados al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII) y al Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12-UAM) y ha participado el Instituto Madrileño de Estudios Avanzados (IMDEA).

 

Obesidad, diabetes tipo 2 (T2D) y su relación con las mitocondrias.

La obesidad es una condición metabólica crónica que afecta a todos los órganos y sistemas de nuestro organismo hasta el desarrollo de la resistencia a la insulina. En los últimos años se ha puesto de manifiesto el papel central que las disfunciones del músculo esquelético, que es el órgano insulino-sensible más grande de nuestro organismo, juegan en el desarrollo de patologías metabólicas. El músculo es un órgano endocrino que secreta moléculas y responde a hormonas, lo que puede contribuir a la inflamación crónica asociada a estas enfermedades. Además, el músculo es el tejido más dependiente de la actividad de las mitocondrias. Estos orgánulos son esenciales para la homeostasia del músculo, orquestando una r

espuesta celular compleja que controla la producción de energía biológica, la termogénesis, la inmunidad y el metabolismo de aminoácidos y ácidos grasos, así como rutas

 de señalización mediadas por calcio y especies reactivas del oxígeno. Por esta razón, no es sorprendente que se hayan puesto de manifiesto alteraciones mitocondriales en biopsias musculares de pacientes que padecen obesidad y/o diabetes. Sin embargo, y en este contexto, era un tema de debate si las disfunciones de la actividad mitocondrial son la causa o una consecuencia de la resistencia a insulina.

 “Nuestro trabajo demuestra, por primera vez, que la alteración metabólica que ocurre en las mitocondrias del músculo esquelético es la causa del fenotipo obeso de nuestros ratones, participando este fenotipo en el desarrollo de la diabetes”, afirma Cristina Sánchez González, primera autora del estudio.

Estos hallazgos tienen una gran importancia en el estudio de las enfermedades metabólicas y su posible tratamiento. “En este sentido, la detección precoz de una alteración mitocondrial a nivel muscular podría ser un marcador temprano de la enfermedad, pudiendo ser ésta tratada con edaravone cuando todavía es reversible”, concluyen los autores.

Esquema molecular de como la inhibición de la actividad mitocondrial genera un aumento de la lipogénesis y del catabolismo de los aminoácidos ramificados, contribuyendo a un aumento del peso de los ratones y al desarrollo de enfermedades metabólicas. El tratamiento in vivo con el antioxidante mitocondrial edaravone es capaz de revertir este fenotipo.

Referencia Bibliográfica: Cristina Sánchez‐González, Cristina Nuevo‐Tapioles, Juan Cruz Herrero Martín, Marta P Pereira, Sandra Serrano Sanz, Ana Ramírez de Molina, José M Cuezva, Laura Formentini. Dysfunctional oxidative phosphorylation shunts branched‐chain amino acid catabolism onto lipogenesis in skeletal muscle. The EMBO Journal e103812|2020DOI: 10.15252/embj.2019103812

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Las embarazadas tienen un mayor riesgo de neumonía grave por Covid

Un estudio realizado conjuntamente entre el Servicio de Obstetricia y Ginecología y la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario 12 de Octubre [grupo de Patologías Infecciosas del Instituto i+12en mujeres embarazadas con Covid-19 atendidas en este centro demuestra que, en este tipo de pacientes, el riesgo de neumonía grave con necesidad de oxigenoterapia es elevado y probablemente superior al de mujeres infectadas de la misma edad. Así lo reflejan los resultados de una investigación publicada en la versión de acceso libre de la revista «e-Clinical Medicine» del grupo Lancet, cuyas conclusiones difieren de otras series difundidas anteriormente en el ámbito científico.

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Referencia Bibliográfica: R. San-Juan et al., Incidence and clinical profiles of COVID-19 pneumonia in pregnant women: A single-centre cohort study from Spain, EClinicalMedicine (2020), https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100407 
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Nuevas perspectivas terapéuticas para la hipertensión resistente.

Investigadores del grupo de Investigación Traslacional en Hipertensión y Enfermedad Cardiorrenal del Instituto de Investigación i+12 y de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) han presentado una revisión actualizada sobre la relevancia clínica de la hipertensión resistente, y las diferentes estrategias farmacológicas a aplicar.

La comprobación de este protocolo, liderado por los doctores Luis Miguel Ruilope y Gema Ruiz-Hurtado, en colaboración con investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid, se ha recogido en el artículo publicado recientemente en la revista European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy.

Según los investigadores, el esquema de tratamiento que debe seguirse en un paciente hipertenso resistente sería la triada farmacológica que consiste en un inhibidor del sistema renina-angiotensina, más un bloqueante del canal de calcio y un diurético. Si de esta forma no se consiguiera su control, se añadiría un cuarto fármaco el cual sería la espironolactona como fármaco de la familia de los antagonistas del receptor de mineralocorticoides. [Seguir leyendo...]

Más información relacionada: UAM Gazette

Referencia bibliográfica:

Ruilope, L.M., Rodríguez-Sánchez, E., Navarro-García, J.A., Segura, J., Órtiz, A, Lucia, A., Ruiz-Hurtado, G. 2020. “Resistant Hypertension: New Insights and Therapeutic Perspectives”. European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy 6(3):188-193. doi: 10.1093/ehjcvp/pvz057.

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STOP-Coronavirus: nuevo proyecto clínico, llevado a cabo en el Instituto i+12, para ofrecer respuestas integrales a la Covid-19.

Un equipo del Instituto de Investigación i+12, coordinado por el Dr. José María Aguado, jefe de sección de Medicina Interna y responsable de la Unidad de Enfermedades Infecciosas del 12 de Octubre, acaba de iniciar el proyecto STOP-Coronavirus (financiado por el Instituto de Salud Carlos III), cuyo objetivo principal es entender y concretar todos y cada uno de los aspectos relacionados con la infección por SARS-CoV-2, en sus formas leves y graves.

“Se trata de entender y analizar de una manera integral la infección del coronavirus responsable de la actual epidemia. No sólo en la población general sino también en grupos de pacientes más específicos” indica la Dra. Estela Paz Artal, jefe del servicio de Inmunología del H12O y responsable del grupo de investigación Inmunodeficiencias e Inmunología del Trasplante del i+12, que también participa en el estudio.

El objetivo final es “descubrir los tratamientos más adecuados para esta infección que, a día de hoy, aún siguen siendo desconocidas” ha señalado el Dr. Aguado.

FUENTE: Diario Médico

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Investigadores i+12 secuencian genoma del coronavirus en pacientes con cáncer hematológico

«El 12 de Octubre secuencia el genoma del coronavirus en pacientes con cáncer hematológico e investiga con linfocitos T y NK»

Entrevista en el diario digital isanidad.com al Dr Joaquín Martínez, investigador Responsable del Grupo de investigación en Hematología Traslacional del Instituto i+12, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Universitario 12 de Octubre y director de la Unidad CRIS de Tumores Hematológicos.

El hospital dirige un proyecto de investigación sobre coronavirus y pacientes con cáncer hematológico y participa en otros dos, que utilizan células NK y analizan los linfocitos T. […] Desde la Unidad Cris de Tumores Avanzados también se ha inicado un estudio en el que analizan el posible uso de células NK de donantes que han pasado coronavirus para tratar las formas más graves de esta infección. […]

Acceso a la entrevista completa

FUENTE: isanidad.com

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